膜转运体在肾清除药物过程中的作用研究进展.pdf

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1、中国药理学与毒理学杂志２０１４年８月第２８卷第４期ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬＶｏｌ２８ꎬＮｏ４ꎬＡｕｇ２０１４?６２５?膜转运体在肾清除药物过程中的作用研究进展孙晨ꎬ奇锦峰ꎬ张娜ꎬ余文浩ꎬ王永辉(广州中医药大学中药学院药理学教研室ꎬ广东广州５１０００６)摘要:膜转运体是调控细胞内外物质运输的一类功能蛋白ꎬ参与药物的吸收、分布和消除等体内过程ꎬ它也是维持机体内环境稳定的主要生物大分子ꎬ极易被各种化学物质所调控ꎮ本文对肾内２６个已知转运体中研究较多的１８种ꎬ如有机阴离子转运体、有机阳离子转运体和有机阴离子转运多肽等ꎬ从归属家族、分布、功能、底物及其

2、选择性抑制剂等方面ꎬ对其在药物经肾清除过程中的核心作用以及由其引起的药物￣药物相互作用的研究现状进行综述ꎮ关键词:膜转运体ꎻ肾ꎻ药物相互作用ꎻ生物转运中图分类号:Ｒ９６３文献标志码:Ａ文章编号:１０００￣３００２(２０１４)０４￣０６２５￣０７ＤＯＩ:１０.３８６７/ｊ.ｉｓｓｎ.１０００￣３００２.２０１４.０４.０２４肾在内外源性化合物及其代谢产物的消除及维ｐｏｒｔｅｒꎬＯＡＴ)和寡肽转运体(ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅｔｒａｎｓｐｏｒｔ￣持机体血压、酸碱平衡中起着至关重要的作用ꎮ药ｅｒꎬＰＥＰＴ)等ꎮ外排型转运体包括Ｐ￣糖蛋白(Ｐ￣ｇｌｙ￣物经肾的消除包括肾小

3、球滤过、肾小管分泌和肾小ｃｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＰ￣ｇｐ)、多药耐药相关蛋白(ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ管重吸收ꎮ肾小球滤过的机制是直接对药物及外源ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎꎬＭＲＰ)、乳癌耐药蛋[１]性物质的超滤作用ꎬ转运体不参与此过程ꎮ肾近白(ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎꎬＢＣＲＰ)和多曲小管上富含多种特异性的摄取及外排型转运体参药毒素外排蛋白(ｍｕｌｔｉｄｒｕｇａｎｄｔｏｘｉｎｅｘｔｒｕｓｉｏｎ与外源物的排泄ꎬ肾小管的分泌和重吸收功能就是ｐｒｏｔｅｉｎꎬＭＡＴＥ)等ꎮ本文针对这些转运体的种类、分通过这一系列位于

4、肾小管上皮细胞基底膜和管腔膜布、底物、抑制剂及由其引起的药物￣药物相互作用进行[１]综述ꎮ上的转运体来完成的ꎮ学者们在２１世纪交界前后ꎬ在肾近曲小管上发现大量的药物转运蛋白并已[２]１肾摄取型转运体成功克隆ꎮ人体内的转运体分为２大类:三磷酸腺苷结合盒转运体(ＡＴＰ￣ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓ￣１.１有机阴离子转运多肽ｐｏｒｔｅｒｓꎬＡＢＣ)家族和溶质转运蛋白溶质载体(ｓｏｌ￣[３]迄今ꎬ人类ＯＡＴＰ家族(ＳＬＣＯꎬ旧ＳＬＣ２１)有ｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｓꎬＳＬＣ)家族ꎮ迄今人类ＡＢＣ家族转[７][８][４]１１个成员ꎬ但只有ＯＡＴＰ４Ｃ１在肾表达ꎬ在

5、肾运体由７个亚家族组成ꎬ共有４９个成员ꎻ而ＳＬＣ[５]近曲小管基底膜侧介导外源性及内源性阴离子型多家族有５２个亚家族和３８４个成员ꎮ有文献报[８]肽样化合物从血液向肾小管管腔转运ꎮ如地高道ꎬ根据转运底物跨膜方向的不同ꎬ将肾的转运体分[１][８][１][６]辛、甲氨蝶呤和３￣雌酮硫酸等物质的分泌为摄取型转运体和外排型转运体ꎮ摄取型转运(表１)ꎮ体包括有机阴离子转运多肽(ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓ￣[９]ＯＡＴＰ４Ｃ１有多底物识别位点ꎬ被认为与外ｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅꎬＯＡＴＰ)、有机阳离子转运体[８]排型转运体Ｐ￣ｇｐ共同促进地高辛及尿毒性物

6、(ｏｒｇａｎｉｃｃａｔｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒꎬＯＣＴ)、卡尼汀(肉碱)/[１０]质等的经肾清除ꎮＯＡＴＰ４Ｃ１除了在肾表达外ꎬ有机阳离子转运体(ｏｒｇａｎｉｃｃａｒｎｉｔｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒꎬ[８－９]在其他脏器的分布很少ꎮ临床上有关ＯＣＴＮ)、有机阴离子转运体(ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓ￣ＯＡＴＰ４Ｃ１引起药物￣药物相互作用的报道较少ꎬ仍[９ꎬ１１]需进一步研究ꎮ作者简介:孙晨(１９８８－)ꎬ女ꎬ硕士研究生ꎬＥ￣ｍａｉｌ:１.２ＳＬＣ２２Ａ家族有机离子转运体ｓｕｎｃｈｅｎ８７３１９＠１６３.ｃｏｍꎬ主要从事药代动力学(药物相互[２２]作用

7、)研究ꎻ奇锦峰(１９５６－)ꎬ男ꎬ医学博士ꎬ研究员ꎬ主要ＳＬＣ２２Ａ家族有机离子转运体有２３个成员ꎬ[２３]从事药代动力学研究ꎮ包括ＯＣＴＮ和ＯＡＴꎮ通讯作者:奇锦峰ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｑｉｊｉｎｆｅｎｇ２００５＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍꎬ１.２.１ＳＬＣ２２Ａ家族有机阳离子转运体[２３]Ｔｅｌ:１３７１１３０１９０７ＯＣＴ家族有３个成员ꎬ分别是ＯＣＴ１(ＳＬＣ２２Ａ１)ꎬ?６２６?中国药理学与毒理学杂志２０１４年８月第２８卷第４期ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬＶｏｌ２８ꎬＮｏ４ꎬＡｕｇ２０１４表１肾性药物转运体及其底物转运体基因编码典型底物抑制剂参考文献

8、ＳＬＣＯＡＴＰ４Ｃ１ＳＬ