基于非编码rna在药理学研究中的应用

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1、基于非编码RNA在药理学研究中的应用哺乳动物基因组编码蛋白质及翻译调控序列在基因组中所占比例不足3%，但庞大的基因组中至少有75%可被转录。提示人类基因组序列保留下来的非编码区远大于编码区。以往学者认为，生物的奥秘存在于编码区。但近年的研究表明，低等生物与高等生物编码蛋白质的基因差别并不大，且越高等生物其非编码区所占的比例越高。由此表明，高等生物进化的高度复杂性可能蕴藏在这些看似余杂物的非编码区。　　非编码RNA(noncodingRNA，ncRNA)是对一类能转录但不编码蛋白质且具有特定功能的RNA小分子的统称。其种类

2、繁多，以至于产生了RNA世界的概念。除转运RNA和核糖体RNA外，还包括核小RNA、核仁小RNA、核糖核酸酶P-RNA、端粒酶RNA、微RNA(microRNA，miRNA)和小干扰RNA(smallinterferingRNA，siRNA)等。依据长度，ncRNA分为短链ncRNA和长链ncRNA(lncRNA)。短链ncRNA一般指长度<200nt的ncRNA，如miRNA，siRNA，PiessengerRNA，mRNA)的稳定和翻译、蛋白质的稳定及转运、染色体的形成及结构稳定等。　　1miRNA家族　　mi

3、RNA是内源性的小非编码RNA，约22个核苷酸，可与位于mRNA3-UTR的互补区结合，再与RNA诱导沉默复合体结合，调控靶基因的表达。miRNA家族对于生理病理的调控至关重要，可调控至少半数的转录组，并参与协调许多常规蛋白质介导的反应。随着miRNA生物信息学及X络数据库的迅猛发展，其发现速度明显提升。目前已经公布了包括140个物种的15000个miRNA基因座，及17000个成熟的miRNA序列。许多miRNA都是组织特异性及发育阶段特异性表达的。miRNA主要通过调控信使RNA的翻译而发挥作用。一个miRNA可调控

4、多个信使RNA，而一个信使RNA上又可有多个miRNA的调控位点。一系列相关的miRNA可能在不同的水平影响一整套通路，从而形成复杂的miRNA-mRNA调控X络。近年来，miRNA在药理学和药物开发等方面的研究主要集中在以下几个方面。　　1.1生物标志物　　许多miRNA的表达具有组织特异性及发育阶段特异性。将miRNA表达特性与疾病的特异性亚型、不同的发展阶段以及不同的恶化程度相关联，使其成为极具潜力的诊断标志物、治疗靶位及预后标志物。这在癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等方面尤为重要。研究发现，在结直肠癌的不同发展

5、阶段存在多种miRNA表达的特异性改变，如在肿瘤发生期miR-17，miR-143，miR-34，miR-101和miR-124表达降低;肿瘤生长和存活期miR-145，miR-34和miR-126表达降低，miR-21表达增加;血管生成期miR-126表达降低;肿瘤转移期miR-200c，miR-141和miR-34表达降低，miR-21表达增加。以此形成了疾病发生发展的特异性miRNA表达谱，进而根据特异的miRNA表达可以确定不同的疾病进程。此外研究还发现，结直肠癌患者血清中miR-21的水平与复发和死亡有关，提示

6、miR-21不能成为临床上很好的肿瘤预后标志物。在1项慢性粒细胞白血病9号染色体9q34.1缺失患者对伊马替尼抗性的临床试验中，15例(44.11%)患者表现出对伊马替尼的抗性，而miR-199b在这些伊马替尼抗性患者中表达明显降低，提示其可能成为预后及药物治疗效果的重要标志物。　　1.2作用靶标　　miRNA主要通过对mRNA的转录后调控发挥作用。研究表明，人类编码基因中60%以上在其3-UTR区都存在miRNA调控位点。据此推测miRNA在生理和病理中的作用举足轻重。已知miR-107直接靶向抑制β-淀粉蛋

7、白剪切酶(β-amyloidcleavageenzyme，BACE1)的表达，而miR-107在阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)早期表达下调，加速了AD的发生发展。提示miR-107一方面可以作为AD早期诊断的标志物，另一方面可以作为药物干预的靶标，如在AD早期患者中选择性过表达miR-107或其拟似物或可改善病情。miR-122在肝中表达，其与丙肝病毒的复制、稳定性传播、胆固醇调节和脂代谢均密切相关。Mira⁃virsen(SPC3649)为靶向miR-122的特异性抑制剂，该药物目前已

8、进入丙肝病毒治疗的Ⅱ期临床研究阶段。除miRNA自身外，miRNA的目标分子及参与其成熟的作用因子都已成为药物基因组学中寻求的靶标，以期实现疾病的个性化治疗。此外，针对复杂的miRNA-mRNA调控X络展开特异性的表达干预也可能产生多靶点效应。　　1.3对药物代谢酶、转运蛋白和核受体等编码基因的影响　　许多基因药理学