长链非编码rna在肺癌中的功能及机制研究

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中国肿瘤临床2013年第40卷第23期ChinJClinOncol2013，Vo1．40，No．23www．cjco．cn1473长链非编码RNA在肺癌中的功能及机制研究赵艳华张新丽综述张文玲审校摘要长链非编码RNA(1ongnon—codingRNA，lncRNA)是一类转录本长度超过200个核苷酸的非编码RNA1，因缺乏完整的开放阅读框而不能编码任何蛋白质。在人类基因组中，lncRNA在表观遗传学调控、转录调控与转录后调控等方面发挥着重要作用，已成为继microRNA之后的又一研究热点。lncRNA在肿瘤中的异常表达常发挥不同的生物学作用，表现为癌基因或抑癌基因的特点，可促进或抑制肿瘤的生长。肺癌是一种常见的恶性肿瘤，5年生存率只有17％。本研究通过文献发现lncRNAMALAT1、H19、lincRNAp21、UCA1、BC200与肺癌的发生发展有密切关系，可促进肺癌生长、侵袭转移、细胞凋亡和诱导药物抵抗等。因此本文就上述五种lncRNA在肺癌中的功能及机制进行综述，旨在为肺癌的临床诊断、治疗及预后提供帮助。关键词长链非编码RNA肺癌基因表达基因调控doi：10．3969／j．issn．1000—8179．20130372Functionsandmechanismsoflongnon-codingRNAsinlungcancerYanhuaZHAO，XinliZHANG，WenlingZHANGCorrespondingAuthor：WenlingZHANG；E—mail：zhangwenling73@126．tomDepartmentofMedicalLaboratory,CentralSouthUniversity,XiangyaMedicalSchool，Changsha410013，ChinaAbstractLongnon—codingRNAs(1ncRNAs)arenon-codingRNAsthathavetranscriptlengthsexceeding200bpanddonothavethecapacityforproteincodingbecauseofhavingnoopenreadingframe．Inthehumangenome，lncRNAsplayimportantregulato—ryrolesintheprocessofepigenetic，transcriptionandpost-transcription，SOmeyhavebecomethefocusofresearchfollowedbymi—croRNAs．TheabnormalexpressionoflncRNAsincancerusuallyrepresentsdiferentfunctions，suchasthefunctionofoncogenesortumorsuppressorgenes，whichpromoteorinhibittumorgrowth．Lungcancerisacommonmalignanttumorwithafive—yearsurvivalrateof17％．PreviousliteratureshowsthatMALAT1，H19，lincRNAp21，UCA1，andBC200arecloselyrelatedtothedevelopmentoflungcancer．Theycouldpromotecancergrowth，invasionandmetastasis，apoptosisandinducedrugresistance，andSOon．Thisreviewaimstoprovideassistanceinthediagnosis，treatment，andprognosisoflungcancerbyclarifyingthefunctionsandmechanismsofIn—CRNAs．Keywords：lncRNA，lungcancer,geneexpression，generegulation长链非编码RNA(1ncRNA)是一类转录本长度超过瘤细胞的生长]，说明MEG3具有抑癌基因的作用。相200个核苷酸的非编码RNA，根据其基因位置可分为正反，HOX基因的反义基因间RNA(HOXtranscriptanti—义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、基因内lncRNAsenseintergenicRNA，HOTAIR)在乳腺癌中显著上调，及基因间lncRNA五种类型⋯。在人类基因组中，保守高出正常乳腺组织2000倍，HOTAIR的表达与乳腺癌估计大约有23000个lncRNA参与了x染色体沉默、基转移和预后欠佳有关。HOTAIR这种非编码RNA可因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内能具有癌基因的特，能促进肿瘤的发生发展。lncRNA运输等。lneRNA在各种疾病中的作用越来越突出，也参与胚胎发育过程的调节]，胚源性lncRNA的激活已成为继microRNA之后又一研究热点。lncRNA的异可能在肿瘤的多潜能性和细胞增殖中发挥作用。因此，常表达在肿瘤的发生发展中有重要作用，如母系表达深入研究lncRNA在肿瘤中的功能及作用机制，有助于基因3(maternallyexpressedgene3，MEG3)在多种正常寻找治疗肿瘤潜在的靶基因。组织中表达，特别在脑组织中高表达，而在脑肿瘤及一肺癌作为全球最为普遍的恶性肿瘤之一，在男些肿瘤细胞株中不表达，且MEG3的异常表达可抑制肿性中其发病率居所有恶性肿瘤的首位，也是导致男作者单位：中南大学湘雅医学院医学检验系(长沙市410013)通信作者：张文玲zhangwenling73@126．com网络出版日期：2013-09—10网络出版地址：http：Hwww．cnki．net／kcms／detail／12．1099．R．20130910．1508．001．html 1474中国肿瘤临床2013年第4O卷第23期ChinJClinOncol2013，Vo1．40，No．23WWW．cjco．cn性恶性肿瘤死亡的首要原因，在女性中其发病率居1．3lincRNAp21促进肺癌细胞凋亡第4位，死亡率居第2位。目前治疗肺癌的标准疗利用基因芯片筛选p53相关ncRNA中得到lin—法包括手术切除、基于铂的双重化疗和放射治疗cRNAp21(1ongintergenicncRNAp21)。lincRNAp21等。但是这些疗法很少能达到治愈肺癌的目的，5年从p21的反义链转录而来，长度为3．1kb，序列高度保生存率仍只有17％]。造成肺癌高死亡率的主要原守。在肺癌细胞中，分别干扰p53和lincRNAp21表因是患者确诊时已处于癌症晚期阶段，肿瘤细胞已达后，发现两者有很多共同的下游表达基因，这些共发生了侵袭和转移，缺乏有效的治疗措施。为提高同的表达基因均参与了细胞周期停滞和细胞凋亡，肺癌患者的生存率，改善肺癌患者整体治疗水平，必进一步分析发现，过表达lincRNAp21可大大增加细须积极寻找有效的早期诊断及预后标志物和有效治胞的凋亡n。疗策略，尽早抑制肿瘤发生侵袭转移。通过文献发1．4UCA1诱导肺癌发生药物抵抗现一些lncRNA与肺癌的发生发展有密切关系，如非编码RNAUCA1(urothelialcarcinomaassociatedMALAT1、H19、lincRNAp21等，为寻找肺癌诊断1)是Wang等从人膀胱移行细胞癌细胞系BLZ一211及预后标志物提供了新思路，同时也为肺癌治疗提中分离鉴定获得。UCA1的eDNA全长为1．4kb，定位在供了新策略。因此本文就MALAT1、H19、lincRNAp21、染色体19p13．12，结构中含有3个外显子，类似于UCA1、BC200在肺癌中的功能及机制进行综述。HERV—H转录本。之后发现的CUDR(cancerup—reg．1IncRNA在肺癌中的功能ulateddrugresistant)被证实是UCA1的不同转录本，1．1MALAT1促进肺癌侵袭转移Genenbank统一命名为UCA1。在哺乳动物中肺腺癌转移相关转录本1(metastasi—UCA1被认为是膀胱癌检测和诊断的有效标志s—associatedlungadenocarcinomatranscript1．MALAT1)物¨。随着研究的深入，发现UCA1在胚胎和多种进化高度保守，基因长度大约为8．7kb，位于染色体肿瘤中均有表达。UCA1在胚胎发育早期开始表达，1lq13。MALAT1在很多肿瘤组织中表达上调，如肺于28周时UCA1在不同组织的表达开始变化，在心癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌和宫颈癌。其中，MALAT1脏、膀胱、子宫表达上调，在肺脏、肝脏、。肾脏、脾脏等在肺癌中表达具有较高特异性，被认定为是非小细胞表达下降。出生后大部分组织中UCA1表达消失，只肺癌(NSCLC)，特别是肺腺癌转移早期阶段和患者预后有心脏、脾脏和胎盘表达。肺癌、结肠癌中UCA1的特异性标志物’。MA1可促进非小细胞肺癌细表达上调，类似于癌胚抗原，因此可以利用UCA1联胞生长和集落的形成。干扰MALAT1基因表达后，肺腺合其他肺癌诊断标志物，提高肺癌诊断的特异性。癌细胞的迁移能力明显受到抑制n。侵袭转移是恶性体内和体外实验均发现UCA1能增强肿瘤细胞的增肿瘤最重要的生物学特征，也是导致肿瘤患者死亡的殖能力、运动性、侵袭力和耐药能力n。UCA1在肺主要原因，上述研究表明MALAT1能促进肺癌细胞的侵癌中高表达，可能诱导肿瘤细胞发生药物抵抗作用。袭转移能力。1．5BC200促进肺癌发展1．2H19促进肺癌生长BC200长度为200bp，在神经细胞突触蛋白的翻H19是首个被发现具有基因印记功能的ln—译合成过程中发挥调节作用。BC200的表达具有组cRNA，基因长度为2．3kb，与胰岛素样生长因子2(in—织特异性，仅在神经细胞和干细胞中表达，在神经胶sulin—likegrowthfactor2，IGF2)反义，完全由母方等质细胞和体细胞中不表达。研究发现BC200在一些位基因表达n。H19也是首个被发现与癌症有关的肿瘤组织中高表达，如肺癌、肝癌、乳腺癌，而且lncRNA，在肝癌、膀胱癌和乳腺癌中H19表达量升BC200可增强肿瘤细胞的稳定性，因此BC200可能高，发挥类似于癌基因的作用，但在结肠癌中，H19被在肿瘤的发生发展中起重要作用。在对乳腺癌的研致癌转录因子c—MYC直接激活，可能介导了c—MYC究中发现，BC200的表达水平与核分化程度密切相和下游基因的表达]。而且肿瘤抑制基因p53可下关，提示BC200可作为肿瘤进展的预后指标。调H19的表达n。在小鼠模型中，敲除H19后，结肠2lnoRNA在肺癌中的作用机制息肉数量大大增加，胚胎生长速度加快，并且H19敲2．1MALAT1与蛋白质的相互作用除鼠成瘤时间缩短n。这表明H19具有抑制肿瘤生MALAT1在肿瘤中的功能可能与以下机制有关：长的作用。在肺癌中，H19主要起促进肿瘤生长的作MALAT1转录后在核糖核酸酶P(RNaseP)的作用下，3用，干扰H19基因表达后，肺癌细胞的集落形成能力端形成一个短的、tRNA样的mascRNA(MA1一as．和独立贴壁能力下降。sociatedsmallcytoplasmicRNA)分子，5端形成一个尾 中国肿瘤临床2013-f-g4o卷第23,1~ChinJClinOnc。12013，Vo1．40，N。．23www．ejc。．cn——部多聚腺苷酸样的MAL1长转录本片段。d~mascRNA侵袭能力的。另外，研究者认为UCA1诱导的耐药性类似于四叶草结构，在核糖核酸酶Z(RNaseZ)的作用与Caspase3的下调有关，而且Caspase3的下调也可促下，其3端加上CCA的尾巴，被运输到细胞质。目前进肿瘤发展。在临床上肿瘤化疗失败的主要原因mascRNA~尚不明确，而留在卸唬中的MALAT1是癌细胞发生原发性或继发性耐药，表现为癌细胞长转录本片段的功能日渐明晰。研究认为核斑参与了对化疗药物所诱导的凋亡产生抵抗。因此深入研究pre—mRNA的组装、修饰和储存。MAL1与富含丝一UCA1在肺癌细胞耐药的作用机制，可以为肺癌的靶精氨酸的剪接因子(sR)蛋白有密切的关系。SR参与组点治疗提供新依据。成性和选择性剪接，MALAT1的表达影响细胞内SR蛋2．5BC200与转录调控白磷酸化的水平]。这表明MALAT1可能通过修饰SRBC200在肺癌中高表达的机制可能是在肿瘤形蛋白，改变其活性，对选择性剪接有重要调控作用，成过程中，某种特异转录激活因子过表达，或者转录MALAT1失衡导致肿瘤的发生。从MALATl~mascRNA抑制因子表达受到抑制，导致BC200的激活或者抑制可以看出，lncRNA通过转录后修饰形成可能有功能的解除。BC200调节神经细胞和干细胞的蛋白质翻小RNA，也反映了ncRNA部分未被发掘的生物学功能。译过程，维持细胞正常的生长及功能，当这种作用机最近有研究发现，MALAT1能够与去甲基化形式的制异常时，可能导致了肿瘤的发生。CBX4(chromobox4)相互作用，CBX4也被称为多梳蛋白3展望2(Pc2)，是多梳抑制性复合物1(PRC1)的一个组件。越来越多的证据显示lncRNA可以调节或者通过MALAT1和CBX4的这种相互作用发生在多梳机构和染维持基因表达达到促进或者抑制肿瘤生长的作用，色质颗粒之间，此区域为调控基因沉默和基因激活的lncRNA异常表达常会导致肿瘤的发生、发展和转关键部位，并能影响生长控制基因的重新定位。MALAT1移。随着对lncRNA研究的不断深入，可能会发现更驻留在这些亚细胞核结构中，通过潜在介导装配共活多与肺癌有密切关系的lncRNA，并且lncRNA在肺癌化复合物促进基因表达。基因表达调控中的生物学功能及机制也将会更加明2．2H19与基因组印记确，对肺癌等恶性肿瘤的诊断和治疗具有重要意癌基因c—MYC通过结合到H19启动子区，招募义。目前lncRNA在肺癌中的研究仍处于初步阶段，HAT显著上调H19的表达，干扰H19基因表达后，肺面临的困难仍较多，如缺乏高质量的数据库、研究手癌细胞的集落形成能力和独立贴壁能力下降，但是段相对较少、大多数lncRNA的机制尚不明确以及组c—MYC调控并不影响H19的基因印记功能]。其他织细胞特异性较强的lncRNA不多等。这些困难亟待研究发现，在肺癌发展过程常有H19基因印记频繁丢研究者不断地努力，以便深入揭示lncRNA在肺癌发失的事件，伴有启动子区低甲基化。这种H19过量表生发展中的分子机制，提高肺癌诊治水平。达与H19的基因印记丢失的现象在父方和母方等位参考文献1PontingCP．OliverPL．ReikW．Evolutionandfunctionsoflong基因均存在。H19促进肿瘤生长的功能与其基因noncodingRNAsⅡ]．Cell，2009，136(4)：629-641．印记异常是否相伴发生还不明确，尚需进一步研究。2PanYF，FengL，ZhangxQeta1．Roleoflongnon-codingRNAs2．3lincRNAp21与细胞周期调控ingeneregulationandoncogenesis[J]．ChinMedJ(Eng1)，2011，124lincRNAp21的作用机制可能为n：被p53诱导(15)：2378-2383．转录后，lincRNAp21通过与hnRNP—K相互作用，调3WangP，RenZ，SunP．Overexpressionofthelongnon-coding控下游基因的表达，抑制细胞周期进程，促进细胞凋RNAMEG3impairsinvitrogliomacelproliferation[J]．JCelBio。chem，2012，113(6)：1868-1874．亡。lincRNAp21的新功能，丰富了p53的调控机制，4GuptaRA，ShahN，WangKC，eta1．Longnon-codingRNAHO‘同时也为治疗肺癌等恶性肿瘤提供了新的靶点。TAIRreprogramschromatinstatetopromotecancermetastasis[]．2．4UCA1与通路蛋白的表达水平Nature，2010，464(7291)：1071-1076．UCA1在泌尿系统肿瘤中的研究较多，作用机制5PauliA，RinnJL，SchierAF．Non-codingRNAsasregulatorsof与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)有关。在表达embryogenesis[]]．NatRevGenet，2011，12(2)：136-149．UCA1的肿瘤细胞中，CREB上调，抑制UCA1的表达6JemalA，BrayF，CenterMM，eta1．GlobMcancerstatistics[]]．CACancerJClin，2011，61(2)：69—90．后，CREB下调。而且AKT的磷酸化水平与CREB也7siegelR，NaishadhamD，JemalA．Cancerstatistics，2013~．CA密切相关，通过抑制PI3K—AKT信号通路后，CREB表CancerJClin，2013，63(1)：11-30．达降低，细胞生长停滞。因此，UCA1可能是通过8jiP，DiedefichsS，WangW，eta1．MALAT-1，anovelnoncodingCREB介导PI3K—AKT信号通路促进肿瘤细胞生长和RNA，andthymosinbeta4predictmetastasisandsurvivalinerr- 1476中国肿瘤临床2013年第40卷第23期ChinJClinOncol2013，Vo1．40，No．23www．ejeo．cnly-stagenon-smallcelllungcancer~]．Oncogene，2003，22(39)：up-regulatedinbladdercarcinomaandembryo，influencingcell8031-8041．growthandpromotinginvasion[J]．FEBSLett，2008，582(13)：9Barsyte-LovejoyD，LauSK，BoutrosPC，eta1．Thec-Myconco—1919—1927．genedirecdyinducestheH19noncodingRNAbyallele-specifc19XiexJ，LiX，WangF，eta1．Celularlocalizationandtissueexpres-bindingtopotentiatetumorigenesis[]]．CancerRes，2006，66(10)：sionpatternofUCA1，anon~zodingⅡ]．NanFangYiKeDa5330-5337．XueXueBao，2010，30(1)：57-60．10HuarteM，GuttmanM，FeldserD，eta1．Alargeintergenicnoncod—20TsangWP，WongTW，CheungAH，eta1．Inductionofdrugresis—ingRNAinducedbyp53mediatesglobalgenerepressioninthetanceandtransformationinhumancancercellsbythenoncodingp53responseS]．Cell，2010，142(3)：409-419．RNAGLn)RⅡ】．RNA，2007，13(6)：890--898．11TanoK，AkimitsuN．Longnon-codingRNAsincancerprogression21ChenW，Bi~ckerW，BrosiusJ，eta1．ExpressionofneuralBC200Ⅱ]．FrontGenet，2012，3：219．RNAinhumantumours[1]．JPathol，1997，183(3)：345-351．12SchrnidtLH，SpiekerT，KoschmiederS，eta1．Thelongnoncoding22IacoangeliA，LinY，MorleyEJ，eta1．BC200RNAininvasiveandMALAT-IRNAindicatesapoorprognosisinnon-smallceillungpreinvasivebreastcancer[]]．Carcinogenesis，2004，25(11)：2125-2133．cancerandinducesmigrationandtumorgrowth[]]．JThoracOn-23HutchinsonJN，EnsmingerAW，ClemsonCM，eta1．Ascreenforcol，2011，6(12)：1984-1992．nucleartranscriptsidentifiestwolinkednoncodingRNAsassociat‘13GaboryA，JammesH，DandoloL．TheH19locus：roleofai1im—edwitllSC35spficingdomains~．BMCGenomics．2007．8：39．printednon-codingRNAingrowthanddevelopment[J]．Bioess—24TripathiV，EllisJD，ShenZ，eta1．Thenuclear-retainednoncodingays，2010，32(6)：473-480．RNAMALAT1regulatesalternativesplicingbymodulatingSR14FameboM，Bykovvj，WimanKG．Thep53tumorsuppressor：asplicingfactorphosphorylation[J]．MolCel，2010，39(6)：925-938．masterregulatorofdiversecellularprocessesandtherapeutictarget25YangL，C，LiuW，eta1．ncRNA-andPc2methylation-depen。incancer[J]．BiochemBiophysResGommun，2010，396(1)：85-89．dentgenerelocationbetweennuclearstructuresmediatesgeneacti—15CorotS，Niwa_KawakitaM，HamardG，eta1．Colorectalcancersvationprograms[]．Cel，2011，147(4)：773-788．inanewmousemodeloffamilialadenomatouspolyposis：influence26KohdaM，HoshiyaH，KatohM，eta1．FrequentlossofimprintingofofgeneticandenvironmentalmodisⅡ]．LabInvest，2004，84(12)：IGF2andMESTinlungadenocarcinoma~．MolCarcinog，2001，311619-1630．(4)：184-191．16WangXS，ZhangZ，WangHC，eta1．RapididentificationofUCA127YangC，LiX，WangY，eta1．Longnon-codingRNAUCA1regn‘asaverysensitiveandspecifcuniquemarkerforhumanbladderlatedcelcycledistributionviaCREBthroughPI3——Kdependentcarcinoma~．ClinCancerRes，2006，12(16)：4851-4858．pathwayinbladdercarcinomaceilsO]．Gene，2012，496(1)：8-16．17ZhangZ，HaoH，ZhangCJ，eta1．EvaluationofnovelgeneUCA1(2O13—O3一O8收稿)asatumorbiomarkerforthedetectionofbladdercancer[J]．Zhong-(2O13—05—29修回)huaYiXueZaZhi，2012，92(6)：384---387．(本文编辑：张偎18WangF，LiX，XieX，eta1．UCA1，anon-protein-codingRNA·读者·作者·编者·科技期刊中常用图表要求及规范在科技论文的撰写中常应用图表作为正文内容的补充，图表的应用不是对正文的重复。其应用的规范为按照内容先后次序依次列于正文后面，图题和表题均为中英文对照，说明性的文字应置于图(表)下方，且注释用英文表示，表格内容均为中英文对照。表格通常采用三线表格式，表内数据要求同一指标有效位数一致；图片数据坐标轴标注清晰，单位齐全，若为细胞或组织图片须标注放大倍数，大体标本照片在图内应有尺度标记。病理图片须注明放大倍数与染色方法。若刊用人像应征得患者本人同意，并遮盖其能被辨识的部分。图表若引自他刊需要注明出处，并取得版权许可。论文图表数量不宜过多，一般不超过5个。