老年性痴呆动物模型的研究进展

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1、老年性痴呆动物模型的研究进展【关键词】老年性痴呆；动物模型老年性痴呆又称阿耳茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），是一种严重危害中老年人身心健康的神经系统退行性疾病，其临床表现为进行性记忆力减退和智力下降，主要神经病理特征是大脑皮质萎缩、神经细胞丧失，细胞外存在大量由β淀粉样蛋白（βamyloid；Aβ）组成的老年斑（SenilePlaques；SP）、神经细胞内神经纤维丝缠结（Neurofibrillarytangles；NFTs）以及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。因AD病因病理的多样性、异质性和复杂性使建立理想的AD动

2、物模型面临巨大的困难和挑战，但近年AD研究者采用各种方法开展AD模型的研制与应用，取得了一定成果，特别是AD转基因动物模型应用成就更是令人瞩目，本文就AD模型作一综述。衰老动物模型自然衰老鼠的形态学观察可见鼠脑隔区、斜角带核及Meynert基底核中的神经元萎缩、丧失，同时表现有感觉、运动及学习记忆等多种功能的下降，这些改变与人类AD有相似之处。自TakedaT首次报道快速老化小鼠（Senescenceacceleratedmouse/prone,SAMP）后，快速老化小鼠作为一个较理想的衰老模型目前已在许多国家广泛应用，其中SAMP8(prone/

3、8)亚系既有自然衰老小鼠的特征，又有类似老年性痴呆的脑部病理及学习记忆功能衰退。与AD相关基因如载脂蛋白E,糖皮质激素a受体及盐皮质受体mRNAs水平在SAMP8海马中较SAMR1（快速老化小鼠的另一亚系）海马明显降低，而bcl2a,PS2和taumRNA水平却有显著意义的增高。这些结果表明在AD病人脑中一些异常基因表达也在SAMP8中存在。在AD病人中发现胰岛素脑脊液/血浆比率降低曾被认为是脑糖代谢紊乱的机制，而通过对SAMP8研究证实，脑血管屏障完整性或对胰岛素转运能力的变化并非SAMP8鼠学习和记忆下降的基础。KumarVB等［1］研究

4、小组证实，反义磷酸硫解酶低聚核苷酸（AO）能够降低SAMP8脑内自然过表达的APP及逆转其学习及记忆的下降。SAMP8成功培育后，逐渐在众多AD模型中占据重要地位，在国外已被广泛应用于阐明学习记忆功能及学习记忆功能障碍的基本机制,评价干预老化关联的疾病和改善学习记忆机能药物，但国内因SAMP8鼠多有不便，相关研究开展较少。单因素损伤致AD动物模型早期主要用化学物质如大田软海绵酸（okadaicacid）、AlCl3、海人藻酸（kainicacid）以及β淀粉样蛋白等进行脑室或核团内注射，使之出现AD的病理典型表现（NFTs及SP）和学习功能障碍，

5、大致可分为两类：1.与tau蛋白过度磷酸化有关的损伤模型Okadaicacid(OA)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶(1A和2A)的特异性抑制剂。Nelson等［2］将OA注入成龄绵羊大脑，3月后在注射部位及其周围呈现神经细胞内神经纤维丝缠结（NFT），OA大鼠侧脑室注射6周后免疫组化分析可见NFT样磷酸化Tau蛋白和Aβ淀粉样沉积斑块，而长期脑室投递可引起动物的记忆严重缺失。OA诱导的神经退行性变性和tao蛋白的磷酸化及氧化损伤有关。通过注入海人藻酸损毁nbM获得出现几乎所有的AD样行为学及病理学变化，典型的老年斑（SP）广泛见于皮层区域，ta

6、o蛋白样神经元在扣带回，海马CA2区及下托和顶叶远高于正常组。但似乎并未见有神经细胞内神经纤维丝缠结的证据。而MurayamaH等［3］认为聚集的AL和PDHtau蛋白磷酸化表面抗原决定簇结合并屏蔽，且能直接和PHFtao蛋白结合，即在AD脑的神经纤维退行性变性中，出现AL与PFHtau蛋白直接和磷酸化依赖地交互作用。利用小鼠脑室内注射AlCl3、长期腹腔内连续注射或口服铝溶液获得出现AD病人NFT病理改变的动物模型，成为研究铝与AD关系有效工具之一。而在铝矿区内长期高铝暴露是老年人群认知能力下降不利因素［4］，利用慢性铝中毒制作AD模型，可用于

7、研究环境高铝暴露与AD关系。2.与Aβ沉积相关动物模型β淀粉样蛋白（βAP）是AD病人老年斑的核心部分，利用βAP选择性损毁与AD的病变密切相关的胆碱能神经元集中部位如海马、前脑Meynert基底核等，制作的AD模型一度成为研究AD的主要工具。Giovannelli等［5］报道于脑内注射βAP制作AD模型，给大鼠脑基底核注射Aβ1～40和Aβ25～35淀粉样多肽，可观察到注射部位有刚果红染色物质聚集，CHAT活性降低及基底核胆碱能神经元减少，海马胶质细胞反应性增生，皮质和海马神经元数量较对照组明显减少，神经元退化，刚果红染色血管呈阳性，银染

8、提示有神经纤维丝状物。采用同样方法在海马内注射Aβ25～35，发现海马NOS阳性神经元减少，并出现NOS阳性星形胶质细胞，