环氧化酶在食管癌中的研究进展

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1、环氧化酶在食管癌中的研究进展【关键词】环氧化酶;食管肿瘤;研究食管癌是严重危害人民健康的常见恶性肿瘤之一，在我国食管癌发病率仅次于肺癌、肝癌、胃癌，居第四位[1]，在某些地区居恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位[2]。目前，食管癌的病因和发病机制还不清楚，食管癌的临床治疗效果还不理想，我国食管癌患者的5年生存率不到15%。我国食管癌有多个高发区，学者在食管癌高发区做了大量基础调研工作，对食管癌病因的认识逐步加深。　　研究发现环氧化酶(Cycloxygenase，COX)在多数恶性肿瘤中呈高表达。流行病学、体内外实验等对食管癌的研究发现，

2、COX的异常表达与食管癌的发生、进展等有密切关系，本文就此做一综述。　　1环氧化酶的结构和功能　　环氧化酶又名前列腺素内过氧化物合成酶，是催化花生四烯酸转变成前列腺素(Prostaglandins，PGs)的限速酶，分为两种异构体：结构型COX1和诱导型COX2。COX1与COX2位于不同的染色体。COX1基因定位于染色体9q3233.3，约长22.5kb，编码599～600个氨基酸组成的多肽，属“管家基因”。在血管、胃、肾等组织中参与血管收缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠粘膜、调

3、节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。它在组织细胞中呈常规保守性表达，并不参与肿瘤的发生及发展。　　COX2基因被称为“快速反应基因”，是在1991年首次发现，并被命名为COX2。COX2基因定位于染色体1q25.225.3，由10个外显子和9个内含子组成，约长8.3kb，编码604个氨基酸组成的多肽，与COX1有59%～61%的同源性。它们酶活性相同，但生理功能上却有明显差异。COX2在正常情况下绝大多数组织中检测不到，但可被许多因素如细胞因子(IL1、IFNγ、TNF等)、内毒素、致癌剂以及癌基因

4、产物等诱导表达[3]，与多种肿瘤的发生或预后有关。　　2COX在食管癌中的表达　　研究表明，COX2在食管鳞状细胞癌和食管腺癌组织中表达升高，而COX1呈较稳定的低水平表达。文献显示在食管脱落上皮细胞从正常向癌变进展过程中，随着细胞异型性的增高，COX2表达明显逐渐增高，在可疑癌及癌细胞中表达呈强阳性。利用RTPCR、P和蛋白激酶A途经参与了黏液素、COX2和前列腺素E2表达调节;Mestre等应用瞬时转染蛋白激酶C和有丝分裂原活化蛋白激酶表达载体的研究发现，脂多糖可以通过蛋白激酶C和有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路诱发CO

5、X2表达增加。Ireson等揭示过氧化物酶体增生物激活受体α是通过独立的信号途径上调COX2表达，而过氧化物酶体增生物激活受体γ则通过NFκB途径刺激COX2表达。其下游信号通路至少有三个通路：Bcl2介导通路，一氧化氮(nitricoxide，NO)通路及神经酰胺通路。　　COX2主要通过合成致癌物质、抑制细胞凋亡、增加细胞的侵袭能力、促进肿瘤血管生成、免疫抑制等途径，促进癌前病变向癌转化、参与食管癌等恶性肿瘤的发生发展的病理过程。　　3.1合成致癌物质　　COX2具有氧化和过氧化的功能。许多致癌物如多环芳香烃类化合

6、物、黄曲霉素、芳香胺类等可以作为过氧化物酶底物被过氧化生成亲电性的氧化物，这些亲电性的氧化物容易和DNA和蛋白质结合，造成遗传物质的损伤。另一方面，致癌物又可以诱导COX2的表达，从而放大固定剂量致癌物在肿瘤发生中的作用。此外，COX2的大量表达造成的对生物膜和线粒体的氧化损伤也是诱发肿瘤的重要因素。　　3.2抑制细胞凋亡　　COX2的抑制凋亡作用可能与COX2的作用底物花生四烯酸减少而催化合成产物PGs增多有关。因为COX2在催化合成PGs的反应中，消耗了花生四烯酸，而花生四烯酸有诱导细胞凋亡的作用，抑制磷脂酶A2的活性

7、，减少花生四烯酸的生成可抑制凋亡[12]，同时PGs生成增多，尤其是PGE2可以促进肿瘤恶变过程。另外，COX2可以使肿瘤细胞对凋亡刺激信号的反应减弱，并且可以提高凋亡抑制基因Bcl2的表达水平，且诱导促凋亡蛋白Bax的表达，降低介导凋亡的转化生长因子β(TGFβ)型受体水平，激活抗凋亡关键激酶Akt，从而抑制肿瘤细胞的凋亡[13]，异常细胞的生存时间延长，有利于后来的遗传变异的积累，从而导致肿瘤的发生。　　3.3影响肿瘤的血管生成　　研究证实COX2与肿瘤血管生成密切相关。COX2的生成物PGs可能作为生长因子或免疫抑制

8、物或血管生成剂，上调一些促血管生成因子的表达，包括血管内皮生成因子，纤维生长因子等。对食管鳞癌血管生成的研究过程中，应用免疫组化的方法分别对正常食管上皮、异型增生上皮和食管鳞癌中血管内皮生长因子及微血管密度进行检测，发现VEGF的表达