环氧化酶2在食管癌和反流性食管炎中的表达及其意义

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1、环氧化酶一2在食管癌和反流性食管炎中的表达及其意义研究背景和目的；中山大学附属第二医院消化内科硕士生：于钟指导教师：詹俊副教授摘要环氧化酶(eyciooxygen8se，∞x)是花生四烯酸(arachidonicacid，AA)合成前列腺素(PC-s)过程中一个重要的跟速酶。目前已知人体中至少存在有两种COX的亚型：COX—t和COX一2，二者具有不同的结构与功能。COX一【属结构型酶，其基因长22．5kb，由11个外显子和lo个内含子构成，位于第9号染色体的q32一q33．3；COX一2属诱导型酶，其基因长8．3kb，含有10个外显子，位于第l号染色体q25．

2、2-q25．3。COX—I几乎分布于所有正常组织，具有减少胃酸分泌，调节。肾脏血流、水及电解质平衡，防止血小板凝集，保护胃肠道粘膜及维持正常止血的功能，对维持机体自稳态有重要作用。COX一2于正常状态下，在大多数组织中不表达，其生理功能可能包括参与生殖和分娩过程等，但在炎症组织中，COX-2的表达刚可迅速上调。其合成产物铡如PGE。与疼痛及炎症有关，通过增加血管通透性引起组织水肿；对自细胞有趋化作用；降低神经纤维的刺激阚值雨致瘸，因此COX一2又被称为炎疰性COX。丽近来的研究发现，COX一2与多种肿瘤，尤其消化系统肿瘤关系密切，其不仅在肿瘤中有较高表达，并可能

3、与肿瘤的转移、分化及预后相关。其中，对结直肠癌研究得最早，发现癌组织及腺瘤中均有COX一2的过表达，随后的研究表明，COX-2在胃癌、肝癌、胰腺癌、食管癌以及其它系统的肿瘤均有表达上调的现象，从而逐渐使这方面的研究成为热点。反流性食管炎是食管癌的高危因素。有流行病学调查显示：伴有反流的食管炎患者3110例中，74例(2．3％)发生食管癌(鳞癌42例、腺癌29例)。在有些国家(如伊朗)，食管癌变的早期几乎全部发现存在反流性食管炎。长期的胃食管反流可导致食管慢性炎症伴基底细胞过度增生，并从轻度不典型增生逐渐演化为重度不典型增生，直至癌变。有研究表明：轻度不典型增生、

4、重度不典型增生的食管鳞状上皮中COX一2的表达均高于正常食管鳞状上皮，且重度不典型增生组织中COX-2的表达高于轻度不典型增生，提示COX一2可能在食管癌的早期阶段发挥作用。流行病学调查还显示：长期服用阿司匹林等非甾体类抗炎药(NSAID)的人群中食管癌发生率可降低50％～90％。国内外的研究发现不论食管鳞癌还是腺癌，其COX一2的表达均显著高于正常食管粘膜，同时观察到COX一2的表达程度与食管癌的某些临床病理特征可能有关，如肿瘤的浸润深度、分化程度、有无淋巴结转移等。但不同报道的结论很不一致。COX一2参与、促进食管癌发生、发展的机制主要是促进细胞增殖；抑制凋

5、亡；促进肿瘤血管形成；抑制机体免疫反应；增加肿瘤细胞侵袭、转移的潜能以及参与致癌物的代谢与形成等多因素、多步骤协同作用的结果。综上所述，目前对于COX一2和肿瘤之间的研究己逐渐深入到分子和基因水平，已有的研究成果提示：COX-2表达的上调可能是食管癌形成的早期事件，并在部分反流性食管炎到食管癌的过程中以及食管癌的进一步发展、转移中发挥着作用。这有望从另一方面揭示食管癌发生、发展的机制，并使COX一2有可能成为食管癌早期诊断和判断病情的新标志、成为COX一2抑制剂治疗该病的一个新靶点。但这一研究尚处于初始阶段，关于COX一2在人食管癌发生、发展不同阶段表达程度的变

6、化规律尚难定论，其所起的作用还远未明了，而有关食管癌组织中COX一2的表达与其各临床病理特征之间的关系则存在显著分歧，仍需更多临床与实验资料的积累。本研究拟使用免疫组织化学染色的方法，测定COX一2在反流性食管炎和食管癌中的表达，从而初步研究COX一2在这一变化过lI程中的地位与作用，并进一步探讨这一表达与疾病的各种临床病理特征之间的关系。材料与方法：材料：1．食管癌标本随机收集我院1997年10月至2003年8月外科手术切除的食管癌石蜡标本共89例。所有病例术前均未行放疗或化疗。其临床资料为：①男性70例，女性19例。②年龄从37～77岁，平均58．03±lO

7、．07岁。③颈段食管癌2例，胸上段食管癌13例，胸中段食管癌52例，胸下段食管癌22例。④肿瘤病变长度从1．5～17cm，平均5．85+--2．98cm。⑤肿瘤侵及粘膜者2例，侵及粘膜下层5例，侵及肌层19例，侵及外膜63例。⑥有区域淋巴结转移者44例，无区域淋巴结转移者45例。⑦有远处转移者9例，无远处转移80例。⑧鳞癌85例，腺癌3例，未分化癌l例；鳞癌中高分化37例，中分化27例，低分化2l例。⑨0期2例，I期4例，IIh期35例，IIB期9例，III期30例，Ⅳ期9例。⑩89例中有49例有完整随访资料，其中死亡31例，生存18例；生存时间最长53个月，最

8、短1个月。2．反流性食管