遗传相关结直肠癌研究进展

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1、遗传相关结直肠癌研究进展【摘要】遗传相关结直肠癌是具有遗传倾向的结直肠癌，在大肠癌中占有较重的分量，大致分为四类：遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、少见的结直肠癌综合征、家族性结直肠癌，研究这些特殊类型结直肠癌对于揭示大肠癌发生的深层机制，制定合理的大肠癌防治方案具有重要意义。关于遗传相关结直肠癌的临床表现、发病机制、基础研究、防治措施等内容的研究近来有长足的进步，本文就此作一简要综述。【关键词】遗传相关结直肠癌遗传性非息肉病性结直肠癌家族性腺瘤性息肉病结直肠癌大肠癌在恶性肿瘤中遗传倾向最为明显，在30～70岁的人群中，9.4％的一级或二级亲属患

2、有大肠癌［1］，在大肠癌患者中，大约20%～30％有大肠癌家族史。可见遗传因素在大肠癌的发生中起着重要作用，具有家族史或家族遗传倾向的大肠癌，均属于遗传相关结直肠癌。由于遗传相关结直肠癌的遗传背景相对单一，为研究大肠癌的发生提供了很好的模型。本文就遗传相关结直肠癌研究进展作简要综述。1遗传相关大肠癌的分类大肠癌中有70%～80％没有明确的遗传背景，这类大肠癌被称为散发性大肠癌，剩下的为遗传相关大肠癌，具有家族聚集倾向。遗传相关大肠癌根据其遗传机制和临床表现，大致可以分类四类：一类是遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditarynon-polyposiscol

3、orectalcancer，HNPCC），在大肠癌中约占3％～5％；一类是家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，FAP)，约占大肠癌发生的1％；一类是少见的癌综合征，例如黑斑息肉综合征、幼年性息肉病等，这类大肠癌所占的比例较小，只有大约0.1％；最后一类是家族性结直肠癌（familialcolorectalcancer，FCC），其有明确的家族史和家族聚集趋向，不符合HNPCC和FAP的诊断，具体遗传机制亦不清楚，这类大肠癌占整体大肠癌的20％左右［2～4］。2家族史对评估患大肠癌危险度的意义多数学者认为大肠癌属于多基

4、因的遗传病，其发生主要同环境因素和遗传因素相关，散发性大肠癌和遗传相关大肠癌的区别，主要是环境和遗传的作用大小不同，在遗传性大肠癌中，遗传因素的影响力度要大。家族史是遗传因素最直接的体现，患癌的危险度同家族史密切相关。而且危险度的强度与家族史中大肠癌亲属的数量、是否一级亲属、发病年龄相关［5］。如果没有家族史的发病危险度为1，那么有腺瘤家族史家属的危险度为2，如果是一级亲属则危险度还要高于2，如果一级亲属年龄小于45岁，则危险度接近4，如果有多个亲属，则危险度接近4.5［6］。但危险最高的人群是多个一级亲属有肠癌家族史，而且发病年龄相对年青（比如小于45岁）

5、［7］。总之，这些因素导致发病危险度增加了2～6倍。认识家族史对了解大肠癌发生危险的指示作用，有助于我们提高对大肠癌高危人群的警惕，有助于提高大肠癌预防的效果，有助于大肠癌的早期发现，有助于整体提高大肠癌疗效。3遗传性非息肉病性结直肠癌HNPCC是临床最常见的遗传性大肠癌，是来源于DNA错配修复基因突变的常染色体显性遗传疾病，遗传这些突变的个体一生患结直肠癌的风险为70％～80%［8］。与FAP不同的是HNPCC极少表现为腺瘤性息肉，这些患者结直肠癌的诊断年龄平均为44岁，这同散发性结直肠癌多在60岁以后发病不同。肿瘤易于发生在右半结肠，约60％～80％位于

6、脾曲以右，散发结直肠癌只有23％～32％的肿瘤位于结肠近端［9］。多发生同时性或异时性结直肠癌，而且显示黏液比例增加和肿瘤分化低，肿瘤淋巴细胞浸润增加［10］，但是HNPCC患者比同期的散发大肠癌患者拥有更好的存活率［11］。1990年，国际HNPCC合作组建立了Amsterdam标准［12］，规定一个家族中至少在连续2代人中有至少3例结直肠癌患者，至少1例为其他2例的一级亲属，至少1例在50岁前发病，排除家族性腺瘤性息肉病(FAP)。随着错配修复基因突变研究的逐渐深入，发现Amsterdam标准的局限性：没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值;

7、无法发现发生新突变的新发病例;对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊;可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发结直肠癌的家族诊断为HNPCC。为了弥补这些缺陷，1998年HNPCC国际合作组织修改了HNPCC诊断标准，制定Amsterdam标准(Ⅱ)［13］，将肠外肿瘤包括在HNPCC诊断范围，但是由于肠外肿瘤范围在不同的国家和地区存在一定的差异，因此Amsterdam标准(Ⅱ)目前尚存在一定的争议。HNPCC的发生同错配修复基因相关，目前已克隆出的错配修复基因有hMLHI、hMSH2、hMSH6、hPSMI、hPSM2、hMSH3、hMS

8、H5，其表达产物为错配修复蛋白，为一种核酸水解酶，在