晚期结直肠癌化疗研究进展

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1、晚期结直肠癌化疗研究进展中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪大肠癌的流行病学欧美发病率为50-60/10万/年，我国为32/10万/年(上海)我国10大肿瘤之一，发病率大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位我国在国际发病率排行流行病学特征1999中国卫生统计年鉴中国肿瘤死亡率居前10位的恶性肿瘤05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌结直肠癌淋巴瘤宫颈癌鼻咽癌乳腺癌膀胱癌男女(1/100,000)氟嘧啶类药物的发展5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5－FUFT207UFT肿瘤选择性口服5－FU前

2、体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达5-FU治疗大肠癌方案欧洲(滴注)方案AIO方案：5-FU2300~2600mg/m2/24hd1.8.15.22.29.36FA500mg/m2/2hd1.8.15.22.29.36DGM方案：5-FU400mg/m2/推注600mg/m2/22hd1.2FA200mg/m2/2hd1.2/2W6W美国(推注)方案Mayo方案：5-FU425mg/m2/dd1.2.3.4.5FA20mg/m2/dd1.2.3.4.54W希罗达®的作用机理肠道肝脏希罗达5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR

3、5-FU肿瘤>>正常组织希罗达胸苷磷酸化酶（TP）CyDCE5‘-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞苷;5‘-DFUR=5’-脱氧-5-氟尿苷CyD=胞苷脱氨酶；CE=羧酸酯酶希罗达与氟铁龙比较希罗达氟铁龙成分卡培他滨（500mg片剂）脱氧氟尿苷（200mg胶囊）代谢希罗达CE5’-DFCRCyD5’-DFURTP5-FU5’-DFURTP5-FUTP酶活性肿瘤组织大于正常组织肿瘤组织大于正常组织，但在一些新陈代谢活跃的组织如小肠也很高吸收以原形从小肠吸收，经酶只能部分以原形吸收，另一部分在TP三步活化后作用于肿瘤组织，酶活性很高的小肠就被转化为5FU，使肿瘤组织中的5FU浓

4、度大大从而因正常小肠组织暴露在5FU中而高于正常组织，大大降低全身引起腹泻正常组织暴露在5FU中的危险人体组织的TP活性TP活性（µg5-FU/mg蛋白/小时）01002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺子宫颈子宫卵巢肾膀胱甲状腺肝脏肝脏（转移灶）（n=）正常组织肿瘤组织**********p<0.05MiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81*希罗达与氟铁龙比较希罗达氟铁龙治疗指数25倍于5FU12倍于5FU推荐剂量口服，单药治疗口服，联合化

5、疗2500mg/m2，bid800-1200mg/日，tid/qid治疗方案单药，结直肠癌的一取代联合化疗方案中的线治疗，蒽环类和紫杉5-FU醇治疗失败的晚期乳腺癌已上市国家超过80个国家，日本、韩国、中国包括美国、欧洲、亚洲Effectofhepaticdysfunctiononkineticsof5'-DFUR4.54.03.53.02.52.01.51.00.50Meanplasmaconcentration(µg/mL)024681012Normalhepaticfunction(n=14)Abnormalhepaticfunction(n=13)Time(ho

6、urs)TwelvesCetal.ClinCancerRes1999;5:1696–7021SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–72KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:13–2522201816141210864205-FU平均比值希罗达15-FU2原发肿瘤:正常结肠/直肠正常结肠/直肠:血浆原发肿瘤:血浆给予希罗达或5-FU后，人体5-FU浓度的平均比值希罗达®的肿瘤选择性治疗大肠癌药物5-Fluorouracil(5-FU)--Capecitabine(Xelo

7、da)--UFT+CFIrinotecan/CPT-11(Campto)Oxaliplatin(Eloxatin)*美国FDA批准治疗晚期结直肠药物希罗达作为一线化疗治疗进展期结直肠癌III期多中心临床试验希罗达：III期临床试验设计2个随机、开放、多中心III期临床试验希罗达对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性CRC一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。2个中心方案相同治疗希罗达2,500mg/m2/天，连续14天，3周一周期Mayo方案:5-FU425mg/m2+LV20mg/m2