血管紧张素受体在心血管系统的信号传递可能机制

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1、血管紧张素受体在心血管系统的信号传递可能机制【关键词】循环　　循环和组织的肾素―血管紧张素系统（RAS）是机体调节血压、维持体液平衡的重要功能系统。其中，血管紧张素（Ang），尤其是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对心脏、血管、肾脏、肾上腺和神经系统有广泛的作用。这些作用是通过紧张素受体（Ang受体）介导的。本文就Ang受体的类型和功能及其在心血管系统的信号传导机制（signaltransductionmecha-nism）做一综述。　　1Ang受体的分型　　既往对哺乳类动物的Ang受体按下列依据分型:（1）与受体结合的自然配基，如AngⅡ、AngⅢ

2、、AngⅣ等;（2）与标准配基的选择性结合，如AT1受体（angiotensintype1recep-tor）与Losartan、Valsartan等拮抗剂结合，AT2受体与PD123177、CGP42112等拮抗剂结合;（3）受体的结构与特性。由于对受体的研究是在分子生物学水平进行的，国际药理学联盟（IUPHAR）推荐对受体的分类依据是［1］:（1）药理学特性（operational），即与药物相关的特性（指选择性激动剂和拮抗剂，受体与配基的亲和力）;（2）传递作用（transduction-al），即受体（兴奋后）效应的耦联事件;（3）结

3、构，即编码基因和受体的蛋白结构。根据这2个标准，Ang受体目前被发现的有AT1（AT1A和AT1B）、AT2、AT3、AT44个类型。　　1.1AT1受体AT1受体分布于所有被研究的哺乳类动物（牛、兔、大鼠、猴等）和人的各种器官［2，3］，如肝、肺、肾、胎盘、膀胱、胃肠道、主动脉平滑肌、心脏、子宫、脑等。AT1受体的分布具有组织特异性，如在人类的心脏中，AT1受体的密度，窦房结高于周围心房肌，而心房肌又高于心室。牛、鼠、兔等多种动物及人类的AT1的受体已被分离。对于大鼠，AT1受体有AT1A和AT1B2种亚型，其编码基因分解位于17号和2号染

4、色体。2种受体亚型均有359个氨基酸、7个跨膜螺旋。AT1B受体与AT1A受体比较，其氨基酸序列有94%是相同的，只有18个氨基酸不同，而主要是位于羧基端。AT1A和AT1B受体的预期分子量分别是40855和40949。有学者认为，两者在生理学作用上差异无显著性［3，4］。AT1A受体主要分布于血管和肾组织，而AT1B受体主要分布于肾上腺和垂体组织。人类只有一种AT1受体，其编码基因位于3号染色体，其结构与大鼠的AT1B受体相似［3～5］。　　AT1受体的自然配基是AngⅡ，结合后与G蛋白耦联。激活磷脂酶C和D、还参与调节K+、Na+、氯和钙

5、通道的作用。AT1受体介导了目前已知AngⅡ对心血管和其他系统的所有作用（后述）。　　1.2AT2受体AT2受体亦存在于多种组织，如在肾上腺、主动脉、心脏、子宫、卵巢、脑等中被发现，AT2受体的分布密度具有种属和组织特异性，有迹象表明，AT2受体亦存在亚型，因为在大鼠的脑中，发现2种分别对GPTγs和百日咳毒素敏感的AT2受体，只是目前尚未能把这2种受体明确克隆化。大鼠、小鼠、人类的AT2受体已被分离。三者的编码基因均位于X染色体。大鼠的AT2受体有363个氨基酸，与AT1受体之间有34%相同;有7个跨膜螺旋，分子量约21200。人类的AT2

6、受体与大鼠之间有93%的结构相同［3］。AT2受体的自然配基也是AngⅡ，二者结合后产生何种耦联作用，目前仍不明确，多数学者认为其与G蛋白耦联［6，7］。对于AT2受体介导的作用，目前仍了解不多。由于鼠、猴、人等胚胎的Ang受体，主要是AT2，AT2/AT1约为10［1，8，9］。但出生后，AT2受体迅速减少，AT1受体占主要地位。因而有人认为:AT2受体与生长、发育有关，但仍无充足证据。有人观察到，在卵巢的粒膜细胞，AT2受体的上调表达由AT2受体本身介导，且发现细胞凋亡特征性标记物―核内DNA碎片。因而认为AT2受体可能启动凋亡机制导致卵

7、泡闭锁。还有人认为AT2受体介导AngⅡ的压力利钠作用。更有学者认为AT2受体可能介导AngⅡ对ACE的负反馈作用，并抑制细胞的增生［10］。近年来有人发现，在离体的鼠的NIE―115细胞，AT2受体与蛋白酪氨酸去磷酸化作用耦联;也有人发现，AT2受体介导AngⅡ对培养的神经细胞的离子外流作用，它同时加强短暂K+电流和延迟整流K+电流的作用［11］，它还具有调控T型钙电流的作用［12］。　　1.3AT3受体AT3受体于1992首次报道被发现，但目前还未被分离。它不与AT1和AT2受体拮抗剂特异性结合，而与AngⅢ有较高的亲和力。由于AngⅢ的

8、生物学活性很低，因而AT3受体的作用还不清楚，但发现它通过一氧化氮激活的鸟苷酸环化酶而介导cGMP的形成。　　1.4AT4受体AT4受体于1992年首次报道，199