肾素-血管紧张素系统

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1、肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensinsystem）郝雪琴河南科技大学动物科技学院药理学教研室RAS构成与调节提纲RAS生物学作用抗RAS活性药物@RAS信号转导途径RAS最新研究进展概述肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）是激素的级联反应系统，参与人体的各种生理和病理过程，主要通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体的血压和水电解质的平衡。RAS分类经典的RAS是指循环的RAS，而目前的研究表明，除了经典的RAS外，在肾脏、心脏、血管、脑、脂肪组织和肾上腺中还存在着局部RAS（localRAS）。糜酶，组织蛋白酶G

2、主要效应因子RAS的构成与调节肾素（renin）是天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶，由肾小球入球小动脉壁上的球旁细胞合成前肾素原，然后去除一个单肽并糖基化形成肾素原，一部分进入血液循环，一部分进一步降解为有活性的肾素，肾素和肾素原共同贮存在球旁细胞内或进入循环。肾外组织如肾上腺、脑、心脏等也能合成肾素。肾素肾素的结构和特性活性肾素由两条多肽链构成，二硫键连接。肾素具有很强的专一性和种属特异性。肾素只能水解血管紧张素原，而且灵长类的肾素可以水解其他种属的AGT（除豚鼠外）,而其他动物的不能水解人类的AGT.肾素分泌的机制肾内机制肾小球入球小动脉灌注压降低、远曲小管Na＋浓度降低

3、；体液机制血管升压素抑制肾素释放，雌激素和孕激素促进肾素释放。血浆钠、钾浓度与肾素释放呈负相关。AngII抑制肾素分泌是RAS负反馈调节的机制。细胞内机制合成肾素的细胞内cAMP浓度升高，促进肾素分泌，故激活腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶都可使肾素释放增加，细胞内钙离子浓度升高抑制肾素分泌。AGT的生成和调节血管紧张素原是肾素的底物，主要在肝脏合成。肝外组织如肾、脑也能合成.AGT的合成和释放受RAS成分的反馈调节，AngII刺激其合成，肾素则抑制。此外，雌激素、糖皮质激素和甲状腺素等均能促进AGT的合成和释放。ACE的类型、分布及功能人体表达两种ACE亚型，体细胞ACE亚型

4、和胚胎型ACE亚型；体细胞ACE压型主要分布于肺血管内皮表面，也存在于其他平滑肌细胞、单核淋巴细胞或脂肪细胞；胚胎型ACE主要存在于睾丸。2000年，人们发现了一种新的血管紧张素转化酶，即ACE2。ACE2是ACE的同类物，也是一种含锌金属蛋白酶。与ACE一样，ACE2也是一种锌依赖性金属蛋白酶，能水解AngI。ACE2ACE是一个双肽酶，通过催化AngI的C一末端双肽水解而产生AngII(含8个氨基酸)；ACE2更象是一个羧肽酶，能高效裂解AngI的C一末端单个胱氨酸残基产生Ang1-9(含9个氨基酸)，ACE2不被ACEI所抑制。ACE2和ACE的不同ACE2的功能AC

5、E2能高效裂解AngI的C一末端单个胱氨酸残基产生Ang1-9，Angl-9是一个内源性ACE抑制剂。ACE2也可代谢AngII为血管舒张物Ang1-7，Angl-7则是一种血管舒张因子，因此ACE2被认为是机体的一种平衡调节机制，以防止经典RAS过度激活而造成的组织损伤。10肽9肽7肽14肽8肽氨肽酶B局部组织RAS心脏、血管、肾脏和脑、胰腺等存在局部组织RAS,且完全独立于循环RAS。局部组织的AngII主要通过非ACE途径即糜蛋白酶途径产生。研究表明心脏、肾脏、脑、脂肪组织、血管和胰腺表达RAS的各种成分。脯氨酰肽链内切酶中性内肽酶局部RAS与循环RAS的关系大量的研

6、究提示，局部RAS独立于循环RAS，因为局部组织可表达RAS的各种成分，并以自分泌、旁分泌和胞内分泌的方式调节器官、组织或细胞的功能和结构。人类80%-90%的AngII都是经糜蛋白酶途径催化而来的，ACEI对此无抑制作用。AngII的受体类型及特性AT1RAngIIAT2RRAS信号转导途径细胞信号转导途径Gs/Gi-AC-cAMP信号途径Gq-PLCβ–DAG/IP3信号途径Gc-cGMP-PKG信号途径酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径核受体及其信号途径AT1受体的信号转导途径AT1受体是G蛋白偶联受体超家族成员，具有7个跨膜结构域。AngII与AT1结合后，引起G蛋白与受

7、体第3环的C末端结合，从而触发多条信号途径。AT1受体的信号转导途径激活磷脂酶酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路受体脱敏氧化应激反应一、激活磷脂酶Gq-PLCβ-DAG/IP3信号途径激活PLD激活PLA2G蛋白循环Gq-PLCβ-DAG/IP3信号途径激活PLC，水解PIP2生成IP3和DAG。第二信使IP3和DAG分别促进细胞内贮存钙释放与激活PKC，引起蛋白质磷酸化的瀑布反应。激活PLDAngII激活PLD，水解磷脂酰胆碱生成胆碱和磷脂酸。在血管平滑肌里，磷脂酸迅速水水解生成DAG。PLD通路是DAG和磷脂酸最重要