肾素血管紧张素系统药理

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1、肾素-血管紧张素系统药理Chapter23Pharmacologyofrenin-angiotensionsystem肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理一、肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）二、肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用（掌握）②ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）③常用药（熟悉）3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:SympatheticnervoussystemNA,AD体液调

2、节:RAAS-------BK-PGSET（endothelin内皮素）：收缩血管，正性肌力，心室重构EDRF(endotheliumderivedrelaxingfactorNO)：扩血管，逆转心肌血管重构，抑制心肌收缩，抗血小板聚集AVP（argininevasopressin精氨酸加压素）：收缩血管ANP、BNP（atrialnatriureticpolypeptide心房利钠肽、brainnatriureticpeptide脑利钠肽）：舒血管、减少水钠潴留肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-ald

3、osteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管分布失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素Ⅲ长期NOS+胞内钙IP3醛固酮CANA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,心+增生水钠潴留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生ACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力↑(cAMP↑)肾内压力↓Na+↓扩血管因素(AngⅡ↓)(Ca2+拮抗剂)(NO/D

4、AANP/BK)AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中

5、重要基因促进细胞生长意义:1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿，后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国

6、家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。ACEI一、化学结构与分类（了解）⒈ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：⑴巯基（－SH）结合：如卡托普利⑵羧基（－COOH）结合：如依那普利、雷米普利、培哚普利等⑶磷酸基（－POO）结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。⒉活性药与前药：与Zn2+结合

7、的必须是－SH、－POO、－COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。应用醛固酮减少血管扩张NA，CA减少阻止心血管病理性重构NO及PGI2合成增加保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用二、药理作用高血压:降压的一线药.▲对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。▲轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加量更有效.▲重症/顽固性高血压

8、，合用利尿药/β-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。保护血管内皮细胞与抗AS作用逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复内皮细