肾素-血管紧张素系统药理

《肾素-血管紧张素系统药理》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第23章肾素－血管紧张素系统抑制药Renin-AngiotensinSystemInhibitors肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管失活B2-RPLC(+)多数AT1-R少数AT2-R长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血

2、压血压,抗心,血管增生交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内

3、转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长第一节RAS及功能在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。AT1受体血管紧张素II兴奋AT1受体：1.直接收缩血管，促进血管增生和心肌肥厚2.促肾上腺髓质释放儿茶酚胺3.促肾上腺皮质释放醛固酮4.促交感神经突触前膜释放去甲肾上腺素AT2受体拮抗AT1的功能,起着对抗细胞生长和心肌肥厚及促细胞分化、凋亡作用,以及扩张血管,降低血压等作用。（一）

4、AngII对血管、血压的影响增加外周阻力，易化交感神经作用，收缩血管平滑肌，升高血压、促血管平滑肌细胞增生和肥大，引起血管重构。（二）AngII对心脏的影响正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重构中起关键作用。（三）AngII对肾脏的影响收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉，促进肾小球血管间质细胞增生及基质合成。（四）AngII对肾上腺皮质的影响促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。肾素－血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药1.肾素抑制药2.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)3.血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药4.醛固酮抑制药1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(

5、肽类)，可抑制激肽酶II；该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II；1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；1981年第二个ACEI合成---卡托普利；1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随后合成多种第二代ACEI；1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。ACEI发展史一、结构与分类1.ACE为含Zn2+的金属蛋白酶。ACEI必须含有与Zn2+结合的有效基团（1）含巯基：卡托普利（2）含羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利（3）含磷酸基：福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。

6、含羧基的ACEI作用强、持久。CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzyme⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO、－COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。（一）抑制循环及局部组织中的ACE，抑制AngII的生成（二）减少缓激肽的降解，促进缓激肽的舒张血管、抑制血小板聚集的作用、抗心血管重构。（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样硬化抗氧自由基形成

7、，抑制LDL氧化，抑制血管平滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细胞。二、ACEI药理作用与应用（四）心肌保护作用，抗心肌缺血（五）胰岛素增敏作用（六）对肾脏的保护作用增加肾血流，扩张肾出球小动脉作用较明显，降低肾毛细血管压力和容积；抑制肾小球血管间质增生。抑制肾小球损伤和肾小球硬化。缓激肽失活肽ACEACE抑制药血管内皮B2受体PGI2NO恢复依赖内皮的血管扩张功能ACEI保护血管内皮细胞作用机制ACEI临床应用：1.治疗高血压。降压平稳，不伴心率加快，低血压反应少，无水钠潴留，不易产生耐受性，作用时间长。有器官保护作用，对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血

8、压为首选药。ACEI临床应用2.治疗充