colⅰ、colⅳ及fn与恶性肿瘤关系研究进展

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1、ColⅠ、ColⅣ及Fn与恶性肿瘤关系研究进展1ColⅠ、ColⅣ、Fn的结构和功能1.1ColⅠColⅠ是一种异质三联体，构成细胞外基质的主要成分,属于纤维型胶原。ColⅠ具有广泛的生物学活性，除了调节某些细胞的合成及其分泌功能外，还可以调节一些蛋白水解酶的产生，并通过对肿瘤细胞的诱导作用，产生多种水解酶。而且在多种细胞因子的调节下，通过与细胞间作用来影响细胞的生长、分化、迁移或者是基因的表达，从而在肿瘤和炎症发生、发展过程及创伤愈合过程中发挥极其重要的作用。1.2ColⅣColⅣ是构成基底膜致密层的主要成分，亦属于纤维型胶原。在基底膜中呈

2、三维的网状结构，由共价键维系，同时与其他成分,如层黏连蛋白、纤维连接蛋白等连接成为细胞外基质结构，构成细胞的微环境。目前研究发现，ColⅣ可以提供细胞黏附的位点，这些位点被细胞表面的受体特异性识别后，参与细胞功能的调节，因此在肿瘤和炎症的发展过程中同样具有重要的意义。1.3FnFn是双链结构的大分子糖蛋白，可将细胞连接到细胞外基质上。其分为血浆Fn和细胞Fn，并参与构成基底膜和间隙间质。与胶原不同，Fn不能自发组装成纤维，而是在细胞表面受体指导下进行的，细胞表面的Fn受体异常可导致细胞表面的Fn纤维减少或缺失。Fn具有广泛的生物学功能，参与细

3、胞的分化、胚胎的发生、组织的再生等过程，影响细胞的生物学活性，如细胞的黏附、形态、细胞骨架的形成、迁移和癌变。因此，对于肿瘤转化和演进有重要意义。2ColⅠ与临床恶性肿瘤关系的研究近些年来，ColⅠ在肿瘤演进过程中的作用已经逐渐被人们了解并日益得到重视，且发现它与多种肿瘤有关。2001年，KIEFER等[1]研究发现，通过α2β1和α3β1整合素可介导ColⅠ与细胞的黏附，然后通过信号途径的转导来刺激细胞的增殖和生长。2004年，KIEFER等[2]将膀胱癌细胞接种到ColⅠ的培养基上，发现与癌细胞信号转导、代谢、转录和翻译有关基因表达发生了

4、改变，提高了细胞的增殖活力，有助于膀胱癌的骨转移。在正常组织中，ColⅠ主要是由间质中的成纤维细胞产生。而在肿瘤组织中ColⅠ的含量主要取决于两方面：一是胶原合成、沉积作用，二是胶原溶解因素的作用，二者共同决定ColⅠ在肿瘤组织中的含量。本世纪初，国内有学者在对口腔癌的研究中发现，口腔癌组织中，癌细胞及癌间质的成纤维细胞都有阳性的染色，并推测它们可能都参与了癌组织中ColⅠ的合成。在肿瘤组织中，肿瘤细胞和成纤维细胞都参与了ColⅠ合成和沉积的过程，并且两者之间存在相互作用。DAHLMAN等[3]研究发现，肿瘤细胞可以通过直接的细胞细胞之间的

5、接触或者是通过细胞因子，如PDGF和TGFβ刺激成纤维细胞ColⅠmRNA的转录。SENGUPTA等[4]对多个肿瘤细胞系进行研究，发现随着肿瘤细胞的癌变，α2(Ⅰ)转录起始位点甲基化水平增加，ColⅠmRNA的稳态水平下降,胶原的生成减少。由此可见胶原合成过程极为复杂，受到多种因素的调控，还需要进一步的探讨。同样，ColⅠ的溶解因素是一个不可忽视的因素，并且与肿瘤侵袭和转移有密切的关系。在肿瘤组织中，ColⅠ的溶解作用主要与蛋白水解酶有关，其中主要有MMP1、MTMMP1、纤维溶解酶等。虽然肿瘤细胞可以分泌这些酶降解ColⅠ，但是Co

6、lⅠ对这些酶的产生具有一定的调节作用。有研究发现，ColⅠ可以调节口腔鳞癌细胞产生和分泌MMP2，还可调节成纤维母细胞proMMP2、组织蛋白酶B前体的分泌能力。因此，ColⅠ可通过溶解因素的作用，降低对肿瘤侵袭的屏障作用，还可通过对肿瘤细胞诱导作用，产生多种水解酶。ColⅠ异常表达与乳癌、食管癌、骨肿瘤的发生和演进有关。在肿瘤组织中ColⅠ的降解和合成是一个动态的过程，胶原的合成和沉积的增强可能参与阻止肿瘤的生长，而胶原的溶解可能会引起肿瘤的侵袭和扩展。同时在高度恶性的肿瘤中，胶原的异常可能会促进肿瘤的演进。可见，ColⅠ在癌细胞恶变的

7、过程中的作用是不可忽视的。3ColⅣ与临床恶性肿瘤关系的研究许多肿瘤在侵袭和转移过程中普遍可见ColⅣ的表达减少或者缺失。2003年，于何等[5]对ColⅣ表达与喉癌颈淋巴结转移关系的研究显示，喉癌ColⅣ完整表达率为39.9%（27/69），在颈淋巴结转移组为21.2%（7/33），无颈淋巴结转移组为55.6%（20/36），ColⅣ表达与喉癌颈淋巴结转移呈负相关。2005年，施磊等[6]对ColⅣ、层粘连蛋白、Fn在喉鳞癌的表达的研究中发现，三者的表达具有一致性，随着肿瘤浸润程度的增加，三者表达的缺失率也逐渐加重，且与肿瘤的淋巴结转移有密

8、切关系。RENE等[7]报道，泌尿系肿瘤ColⅣ和层粘连蛋白表达与病人生存时间密切相关,认为检测肿瘤基底膜可作为判断肿瘤预后的参考指标。近几年的研究还发现，卵巢癌、