心肌细胞肥大的病理生理研究进展

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1、心肌细胞肥大的病理生理研究进展　　心肌细胞肥大是临床多种疾病所伴有的病理改变，探讨其发生的病理生理机制，对临床诊断治疗有重要意义。　　一、心肌细胞肥大的概念　心肌组织包括心肌细胞和间质两部分，其中心肌细胞占心脏总体积的75%；间质占25%。心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大直径增宽或长度增加和肌节数量增多，心肌过度肥大时可有心肌细胞增生［1］。　　二、心肌细胞肥大的细胞学基础　心肌细胞是一种高度分化的终末细胞，其收缩蛋白以α-肌球蛋白(α-MHC)为主，主管收缩功能。收缩蛋白包括肌球蛋白，肌动蛋白、向肌球蛋白及向宁蛋白。其

2、中肌球蛋白包括2个重链(MHC)、2个轻链(MLC)，心脏仅有两种MHC基因表达即α-MHC和β-MHC形成α-α、β-β同二聚体及α-β异二聚体，分别形成同功酶V1、V2及V3。正常情况下，胚胎心房及成人心房α-MHC即V1同功酶占优势［2］，而左右心室从胚胎到成人β-MHC始终保持在80%～90%，以V3同功酶占优势。心肌细胞一般不能增殖，只有细胞体积的肥大，处于收缩状态。胚胎期心肌细胞来源于肌干细胞，经肌母细胞逐渐分化成成熟的心肌细胞，其收缩蛋白以β-MHC占优势，处于“合成状态”，心肌肥大是心肌细胞从成熟的“收缩

3、状态”向“胚胎型合成状态”转化的一种现象。　　心肌细胞肥大时，其表型变化，体积增大，心肌细胞内收缩蛋白类型改变，同时也可有心肌间质细胞增殖。心肌细胞和间质细胞的生长有各自的调控机制，心肌细胞肥大可伴有也可不伴有间质细胞的增殖。　　三、心肌细胞肥大的原因和机制　1958年Teare对肥厚性心肌病进行了描述，从此，人们一直对心肌肥厚的发生机制进行研究，近年研究表明心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。心肌细胞肥大发生的生化基础是心肌蛋白合成的增加，导致细胞体积的增加。各种机械刺激，化学因素作用都可导致心肌肥大。　　

4、1.机械性刺激的直接作用　长期的压力和/或容积负荷过度。使心室壁应力增加，导致心肌肥大［3］。整体实验表明心脏受到负荷刺激时可发生心肌肥大。机械性刺激可通过促进蛋白质合成增加或/和促使蛋白质降解减少而导致心肌肥大。其机制为(1)细胞内CAMP增加［4］在搏动或停搏的心脏，其主动脉压从7.98kPa(60mmHg)升至15.96kPa(118mmHg)时，其蛋白质合成增加，核蛋白形成增多，CAMP含量增多及CAMP依赖性蛋白激酶活性增加，提示动脉压力增高可通过CAMP依赖性作用机制加速蛋白质合成。(2)细胞内肌醇磷酯增加P

5、ortzer［5］等报告，主动脉狭窄造成左室肥大时，肥大心肌的细胞浆蛋白激酶(PKC)活力较对照增加15%，细胞膜PKC活力增加40%。说明心肌牵张增加心肌内肌醇磷酯含量的原因可能是由于磷脂酶C的激活。(3)原癌基因表达增加　在压力负荷过重所致心肌肥大早期，可观察到原癌基因表达增加［6］。(4)肌动蛋白和肌球蛋白基因表达增加　培养的心肌细胞持续受到牵张刺激时，其β-MHC和α-肌动蛋白的基因表达增加。(5)其它　心肌细胞间钙离子通道，钠离子内流及细胞内环境碱性比等均可在牵张刺激所致的心肌肥厚中起重要调节作用。　　2.化学

6、性刺激　体液因素亦可促进细胞的肥大或增殖。(1)去甲肾上腺素(NE)，动物实验证明，长期注射亚高血压剂量的NE可诱发心肌肥大，这种心肌肥大可能主要通过α1-R起作用［7］，亦有学者将NE加入心肌细胞培养液中发现myc基因转录可见增加5～10倍［8］，并促进心肌肥大，这一反应可被特异性α1受体拮抗剂所阻断可为蛋白激酶C、活化剂PNA所加强，提高NE是通过α-受体、激活磷脂酰肌醇，蛋白激酶C系统，激活癌基因表达起作用的。(2)雄激素Cabral［9］等在大鼠去压力感受器神经后诱发的神经源性高血压中发现，雄性大鼠左室重量/体重

7、比值明显高于雌性，给睾酮可引起类似雄性神经源性高血压大鼠的左室心肌肥厚，而给予雌二醇则可抑制左室重量增加，其机理尚不清，可能与癌基因有关。(3)血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)AngⅡ受体分AT1与AT2两亚型，AT1受体与心肌的正性变力和变时作用及心肌细胞的生长肥大有关［10］将AngⅡ加入心肌细胞培养液中，c-fos、c-jun、c-mye等原癌基因表达迅速加强，并促使蛋白质合成增加，诱导心肌肥大。AngⅡ还可引起血管紧张素原基因和转化生长因子β1基因上调，进而促使心肌细胞肥大，这一反应可被AngⅡAT1受体阻断剂阻断，亦可

8、被PKC加强，提示AngⅡ是通过AT1受体激活磷酸肌醇酯—蛋白激酶C系统，激活原癌基因表达的。(4)内皮素(ET)1988年由YangisaRNA的表达［11］。有人报道ETA也可能在体内NE导致的心肌肥大中起作用［12］。(5)生长激素(GH)及胰岛素类生长因子(TGF)Antonio［13］等人近期观察了GH及T