同型半胱氨酸在心脑血管疾病中的作用研究进展

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1、同型半胱氨酸在心脑血管疾病中的作用研究进展【关键词】同型半胱氨酸　　同型半胱氨酸（HomocystEine，HCY）是一种含硫氨基酸，其血浆浓度增高与心脑血管疾病的发病密切相关，而心脑血管疾病的发病几乎都与动脉粥样硬化有关，因此，HCY可能是致动脉粥样硬化的一种独立危险因子，也有可能是引起心脑血管疾病发病的一个危险因素。　　1HCY的生化代谢和参考值1.1生化代谢HCY为半胱氨酸的同系物，是蛋氨酸循环中的水解产物。细胞内HCY有3种代谢途径。（1）细胞内HCY再甲基化参与蛋氨酸循环。细胞内HCY由5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转换酶催化，亚甲基四氢叶酸作为甲基基团供体，维生素B

2、12为辅因子，通过再甲基化转变成蛋氨酸。HCY再甲基化的另一途径局限于肝细胞内，由甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-同型半胱氨酸转换酶催化下完成蛋氨酸的合成。（2）缩合形成胱硫醚。细胞内HCY由胱硫醚β-合成酶催化，维生素B6为辅助因子，和丝氨酸缩合形成胱硫醚。该反应在生理条件下是不可逆的，这有利于转运HCY。胱硫醚又在γ-胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸。（3）释放到细胞外基质。HCY释放到细胞外基质是处理细胞内HCY的第三条途径，与细胞内蛋氨酸浓度紧密相关。药理学和细胞发生学的研究表明，在低浓度蛋氨酸时细胞释放HCY受蛋氨酸合成酶活性的影响;在高浓度蛋氨酸时，胱硫醚β-

3、合成酶活性影响HCY的释放。1.2参考值目前最常用的测定方法是高效液相色谱法。Jacobsen等［1］报道，用此法测定，健康人的参考值如下:血浆的参考范围:男性为6.18～13.73μmol/L，女性为3.27～12.43μmol/L;血清的参考范围:男性为8.56～17.12μmol/L，女性为3.92～16.84μmol/L。　　2HCY与动脉粥样硬化（AS）多项研究表明，血浆HCY浓度的增高与AS相关，说明血浆HCY浓度是一种独立的危险因子。但是，HCY促进AS的具体机制尚未明确，许多体外及动物实验表明，HCY导致AS可能与其引起内皮功能障碍和促进平滑肌增殖有关。2.1HC

4、Y与内皮细胞功能障碍内皮细胞是覆盖在血管内膜、保护血管平滑肌细胞的屏障，同时也是重要的内分泌器官和效应器官。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）是内皮细胞合成的重要活性物质，而一氧化氮合酶（NOS）是NO合成的关键酶。Chen等［2］在对猪冠脉和颈动脉的观察中发现，HCY能显著地降低内皮依赖性血管舒张反应和NOS的免疫活性，并导致明显的内皮损伤，说明在高HCY状态下，可能是HCY引起了内皮功能障碍和损伤。薛莉等的研究表明［3］，在冠心病患者中，ET水平明显高于对照组，而NO、NOS水平则明显低于对照组，认为此与内皮细胞的功能障碍有关，患者的HCY与ET呈正相关，与NO、NOS呈负相关

5、，表明HCY对内皮细胞具有损伤作用。HCY不仅对内皮细胞的分泌功能有影响，还可使内皮细胞基因异常表达。Miyata等发现［4］，HCY可诱导血管内皮细胞出现6个上调和1个下调基因表达:上调基因中，一个是应激蛋白，一个是双功能酶，能激活亚甲基四氢叶酸脱氢酶，而此酶参与了HCY的代谢过程一个是编码激活转录因子4。因此我们认为，HCY可能改变内皮细胞多个基因的表达，包括应激蛋白和几个新的蛋白，这可能参与AS的形成。2.2HCY与促进平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖是AS形成过程中的中心环节。HCY可诱导血管平滑肌细胞中新的mRNA的形成，使动脉壁平滑肌细胞增殖，并造成动脉内皮细胞的脱落，加

6、速粥样硬化的过程［5］。Tyagi发现［6］，HCY可与血管平滑肌细胞的HCY氧化-还原受体结合，影响平滑肌细胞周围组织的氧化-还原状况，刺激血管平滑肌细胞增殖。HCY还可增强细胞因子介导的诱生型NOS的合成，促进平滑肌细胞合成NO。平滑肌来源的NO可以促进血管平滑肌细胞由收缩型逆分化为合成型，在病理条件下，过量NO具有细胞毒性和细胞溶解作用，导致细胞死亡和坏死，促进AS形成。HCY从多方面影响血管平滑肌细胞胶原合成和代谢。有研究报道［7］，HCY对胶原酶合成具有双向调节作用，低于0.01mmol/L时，胶原酶表达增强，反之，胶原酶合成则被抑制。HCY也可通过影响细胞生物化学反应

7、而直接损伤血管胶原纤维。HCY的脱水代谢产物HCY硫内脂与低密度脂蛋白（LDL）的载脂蛋白B（apoB）游离氨基结合，形成一种聚集的致密蛋白，易被巨噬细胞吞噬、降解，参与新生AS斑块内泡沫细胞的形成。2.3HCY与动脉管壁颈动脉内中膜的厚度是动脉粥样硬化的一个影像学指标。有研究表明［8］，在高血压病和高血压病伴脑梗死的患者中，HCY与颈动脉内中膜的厚度是正相关的，这也可能是由于HCY对血管内皮细胞和平滑肌细胞的影响造成的。另外，血中HCY升高可以促进弹力纤维的溶解和胶原纤维的合成