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时间:2018-05-04
《乙型肝炎病毒对拉米夫啶耐药基因突变的研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、乙型肝炎病毒对拉米夫啶耐药基因突变的研究作者:林峰曾爱平杨宁敏颜鸣鹤杨恩占世界人口5%约3.5亿人为乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染者[1],在东南亚、中国和非洲流行率高达10%[2]。HBV感染会导致严重的肝炎,最终有可能发展为肝硬化和肝癌(PHC)[3]。近年来,乙肝预防和治疗取得了很大进展,目前主要方法[2]:(1)α-干扰素;(2)抗病毒剂(核苷类似物);(3)免疫调节疗法(包括非HBV特异性的胸腺素、白细胞介素-2、白细胞介素-12、左旋咪唑和HBV特异性的Pres或S多肽疫苗、DNA疫苗、细胞毒性淋巴细胞、抗原决定部位疫
2、苗)。其中,拉米夫啶(lamivudine)是具有强大抑制病毒复制作用的新一代核苷类药物,继用于治疗HIV后,我国又用于治疗慢性乙型肝炎。该药可通过降低乙型肝炎病毒(HBV)依赖RNA的DNA多聚酶生物活性,明显抑制HBV-DNA的合成,具有作用强、安全、不良反应少等特点。人工合成的拉米夫啶是胞嘧啶核苷类衍生物,全称2,3-双脱氧-3硫胞嘧啶核苷,由于立体空间结构的不同,存在着两对光学异构体,其中L(-)sddc能在HBV感染肝细胞和正常肝细胞内代谢生成拉米夫啶三磷酸盐(简称3TC),后者乃拉米夫啶的活性形式,它能作用于HBV聚合酶
3、,阻止病毒DNA的合成[3]。慢性乙型肝炎病人每日口服拉米夫啶100mg,可使血清HBVDNA迅速降低,约92%达检测水平以下,临床上拉米夫啶可用于慢性乙型病毒性肝炎(CHB)、肝硬化伴活动性病毒复制、防治肝移植时HBV的复发和无症状HBV携带者(ASC)的治疗[7]。 1拉米夫啶抑制HBVDNA复制的机制拉米夫啶可以明显抑制HBV的复制,一方面三磷酸形式的核苷类似物可竞争性结合至延长中的DNA链,由于其缺乏3’-OH,不能形成正常的3’,5’-磷酸二酯键,导致HBV复制的终止,通过降低HBV依赖RNA的DNA多聚酶的生物活性,抑
4、制HBV-DNA的合成,减少受累肝细胞的cccDNA的拷贝数;另外,通过逆转机体T细胞的低反应状态,恢复T细胞活性,保护正常肝细胞,并促使受累肝细胞的翻转。 2与拉米夫啶耐药性有关的HBV多聚酶基因区突变HBV是部分双链DNA病毒,所以被认为较少机会出现突变[4]。但是,HBV实际上存在许多天然存在的HBV突变体,会因为应答内源性免疫压力和抗体、抗病毒治疗的选择压力而出现,长期使用可诱发HBV多聚酶编码基因区的点突变。HBVDNA多聚酶基因(P基因)编码832个氨基酸可分为4个功能区:其中氨基末端区(第1-178号氨基酸)与病毒模
5、板的起始有关,紧接着是间隔区(第179-336号氨基酸),第3部分是多聚酶区(第337-680号氨基酸),最后为RNAseH区域(第681-832号氨基酸)[4]。Bartholomeusz等又将P基因的多聚酶的催化活性区(第421-600号氨基酸)细分为5个区域(A-E区)[5]。拉米夫啶耐药株的P基因突变多位于B区和C区,其中以C区YMDD变异最为常见,正常情况下,该区编码HBV-DNA多聚酶高度保守区酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD主型区,第738-749位核苷酸)。该区既是HBV依赖RNA的DNA多聚酶的生物
6、活性部分,又是拉米夫啶的结合位点,还是HBV、HIV、动物hepadnavirusequivalent的逆转录酶中共同的一个高度保守区,YMDD主型区的变异必将影响拉米夫啶的抗病毒活性,从而影响治疗效果。B区和C区在与P基因重叠的HBsAg基因区的开放读码框内编码了两个跨膜螺旋(第160~184号氨基酸,第189~209号氨基酸),该区的突变也可能引起HBsAg出现突变,但没有证据表明,乙肝病毒拉米夫啶耐药株的抗原性发生了改变。与HBsAg突变体不同的是,HBVDNA多聚酶催化活性区突变体并不是自然出现的,而是在HBV病毒复制受到抑
7、制(例如长时间拉米夫啶治疗)后出现,但是DD的变异,以后随着服药时间的延长,变异发生率也相应增高,血清HBVDNA相应出现反跳。有报道[7],29名HBeAg阴性病人接受拉米夫啶一年和两年治疗后,耐药株出现率为10%和56%,在HBeAg阳性和阴性的慢性肝炎病人中,与拉米夫啶耐药株的出现率相似;16%~32%的病人在用拉米夫啶治疗1年以后,出现YMDD区突变[2],伴随着HBVDNA和ALT水平上升,而组织学检查无变化。在接受了24周拉米夫啶治疗后,HBeAg阴性、ALT水平上升、HBVDNA阳性的病人中,99%的病人出现YVDD或
8、YIDD两者中的一种突变。Ling等报道2例慢性乙型肝炎患者进行肝移植术,口服拉米夫啶100mg/d,HBVDNA滴度维持在0.01pg/ml,HBeAg转阴,HbsAg滴度下降,治疗后约10个月,均出现HBVDNA滴度上升至治疗前水
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