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《拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策拉米夫定(Lamivudine,LAM)已在世界范围内广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗。其最大问题是需要长期治疗，而长期治疗又不可避免地发生乙肝病毒(HBV)变异耐药风险；但经过大量长期临床实践的考验，I川M抗病毒疗效确切、起效快、安全性好，价格便宜。因此如何合理使用、预防和对付LAM耐药，成为治疗CHBUli临的一个新问题，现就有关文献对此综述如下。LAM在CHB抗病毒治疗屮的临床应用作用机制:LAM为胞
2、昔类似物，作用位点在乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)聚合酶，通过与三磷酸脱氧胞昔(dCTP)竞争整合入DNA链并导致其合成终止而发挥抑制HBV复制作用［1］。其特点是对HBV抑制能力强、起效快。能迅速减少血液和肝脏病毒载量，减轻炎症坏死，促进HBeAg转阴和血清转换，从而减轻和延缓CHB患者肝纤维化和肝硬化的发生，降低肝癌的发生率。不良反应：可有轻微头痛、一过性嗜睡、恶心、疲乏、肝区不适等，但发生率较低，患者可较快适应和耐受；停药过早(<6个月)易致停药反跳，过量可致肌痛、关节痛、横纹肌溶解等，过敏反应罕见。在
3、CHB抗病毒治疗中的临床应用：综合文献报导：①对HBeAg(+)患者，口服LAM100mg/H可迅速抑制HBVDNA水平，连续用药1年转阴率可达78%；HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高。治疗1〜4年，HBeAg血清学转换率分别为16%〜22%、29%、40%、47%；并可明显改善肝组织学［2,3］。有研究显示，在HBeAg(+)患者中，达到治疗终点疗效及其疗效持续性与基线ALT水平呈正相关，与基线HBVDNA水平呈负相关［4］oALT>2XULN(正常值上限)和〉5XULN患者3年的HBeAg血清转换率分别
4、为40%和60%。刘翔等报告［5］,用LAM、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)对治疗120例HBeAg㈠患者随机依次分4组治疗72周观察，结果：48周时HBVDNA转阴率分别为：70%、50%、90.3%、86.7%；72周时分别为:60%、73%、93%、93・3%。表明在治疗HBeAg(-)患者中，LAM疗效明确但耐药率高，ADV起效慢耐药率低，ETV和LDT起效快作用强。②对乙肝肝硬化患者治疗：刘晶晶等用常规治疗(保肝、利尿剂、血浆、蛋白等)100例作对照组[6],治疗组69例在此
5、基础上加用核廿类似物(其中LAM41例)治疗2年。结果对照组HBeAg、HBVDNA转阴率分别为9%、10%；治疗组分别为52.1%和78%；死亡率：对照组Child-PughC级28例，死亡13例(46.3%)；治疗组Child-PughC级20例，死亡6例，为30%；均有统计学意义。另唐公恩报导治疗68例失代偿期乙肝肝硬化患者[7],在综合保肝及对症治疗基础上随机分别加用LAM+ADV联合治疗22例，对照组A23例加用LAM和对照组B23例加用ADV,治疗1年，比较HBVDNA转阴率，结果治疗组81.8%,对照
6、组A43.5%,对照组B47.8；肝功能Ch订d-Pugh评分各组均有明显改善，其中治疗组6.8±1.4分，对照组A7.4±1.9分，对照组B7.2±1.5分；提示LAM+ADV联合用药可提高疗效且不易产生耐药。③对重型肝炎的治疗：抗病毒治疗可以明显降低重型肝炎的发病率和死亡率。Yu等应用LAM治疗80例急性重型乙肝[8],结果显示,LAM治疗组病死率7.5%(3/40),对照组25%(10/40)o米立军等治疗64例慢性重型乙肝[9],对照组27例应用甘草酸二鞍、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等常规对症支持疗法，
7、治疗组在此基础上加用LAM100mg/B,用药1年以上，观察治疗前、后ALT、凝血酶原吋间(PT)、HBVDNA定量、血清总胆红素(TB订)、白蛋白(ALB)等变化,结果治疗组治疗后TB订、ALT、PT及HBVDNA定量均有明显降低，而ALB则明显升高；病死率：治疗组29.7%,对照组74.1%,有显著差异。④对CHB所致的肝纤维化治疗，LAM可有效的抑制HBV复制，延缓或阻断肝纤维化的进程。HBV对LAM耐药的形成和临床耐药状况HBV是高度变异病毒。其在复制过程屮由于缺乏自我纠正功能，因此极易发生变异。通常这些变
8、异绝大多数不在关键位点上,生物学意义不大。只有针对免疫或药物攻击发生的变异才导致耐药。当LAM长期作用于P区关键位点后，HBV为逃避攻击而发生突变，最常见的是M204V/I单点突变或合并L180M的联合突变。即聚合酶中的酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸(YMDD)基序变异，204位上的蛋氨酸(M)被绷氨酸(V)或亮氨酸(I)取代，形成YVDD或YIDD变异
