糖尿病与氧化应激的研究进展

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1、糖尿病与氧化应激的研究进展【关键词】糖尿病；氧化性应激；氧自由基　　近年来，越来越多的研究表明，氧化应激和糖尿病及其并发症的发生、发展关系密切，因而进行抗氧化治疗可以改善糖尿病和糖尿病并发症的发生、发展。现将有关研究进展综述如下：　　1氧化应激的概述　　1.1氧化应激的概念氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS）产生过多或消除减少，从而导致组织损伤。ROS包括超氧阴离子（O2）、羟自由基（OH）、过氧化氢（H2O2）等，RNS包括一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO2）、过氧亚硝酸基阴离子（ONOO）等。在正常状态下机体

2、可产生少量ROS参与正常代谢，同时体内存在清除自由基，抑制自由基反应的体系，使得过多的自由基被清除或使自由基减少，自由基的产生和清除保持平衡；但在某些病理状态下，这一机制遭到破坏，体内自由基显著增加，过多的自由基可直接作用于机体，致机体损伤，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力显著超过抗氧化能力而发生氧化应激，机体内氧化应激的产生就是源于自由基产生增多和(或)抗氧化防御功能损害。　　1.2氧化应激增强对机体的损害在生理状态下，体内产生的自由基可作为信号分子，参与体内防御反应，调节血管舒缩状态，但在病理条件下，过多的自由基对机体产生毒性作用：①直接引

3、起生物膜脂质过氧化，导致细胞死亡；②细胞内蛋白及酶变性，使蛋白质功能丧失和酶失活，导致细胞凋亡，组织损伤；③破坏核酸和染色体，导致DNA链的断裂、染色体畸变或断裂；④血管壁处的氧化应激引起低密度脂蛋白（LDL）氧化修饰，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）不能被LDL受体识别、代谢，而被单核巨噬细胞通过细胞膜上的清道夫受体摄取，形成泡沫细胞和动脉粥样硬化脂质斑块；⑤破坏细胞外基质，使细胞外基质变疏松，弹性降低；⑥O2、H2O2可刺激核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），导致血管平滑肌细胞的迁移、增殖；⑦ONOO通过影响细胞的氧

4、化还原状态和离子通道使蛋白质发生硝基化或失活，再限制线粒体呼吸，引起细胞凋亡。　　2糖尿病与氧化应激的关系　　2.1糖尿病中存在氧化应激增强的证据有学者［1］在研究中发现，体内、体外实验均证明糖尿病或高糖环境可以导致视网膜细胞中O2的增多，而O2是氧化应激发生的始动因素。Haskins等［2］在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中发现存在明显的氧化应激，其对胰岛和血管组织有明显的损伤作用；国内学者在动物实验中发现，糖尿病病程早期存在肺脏的氧化应激反应，糖尿病雄性大鼠前列腺组织处于氧化应激状态［3］，糖尿病大鼠肾脏存在氧化应激反应［4］。NishikaRN

5、A表达增高，引起多元醇途径活化亢进而增大氧化应激；NADPH的消耗增加及磷酸戊糖途径通路障碍引起NADPH缺乏，造成还原型谷胱甘肽生成减少、抗氧化能力下降、自由基清除减少，导致内皮细胞损伤。⑧氨基己糖合成途径。氨基己糖生物合成限速酶高表达的转基因鼠存在明显的胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖；并作为细胞能量代谢的细胞敏感器介导葡萄糖对很多基因产物表达的调节。　　氧化应激增强与糖尿病神经病变：①糖尿病时持续的高血糖使醛糖还原酶活性增加，导致细胞的多元醇代谢途径的活化，抑制了细胞膜的肌醇转运系统；ROS产生增加和脂质过氧化，引起Na+-K+-ATP酶活性降低，阻

6、滞神经节的去极化，减缓了神经传导速度；②AGEs的产生增多以及PKC的激活促进ROS的生成，而ROS通过降低NO的合成及其生物学活性或减少舒张血管作用的前列腺素的产生引起内皮依赖性血管舒张功能下降；③ROS可活化许多信号传导通路，引起内皮细胞产生许多细胞因子导致血管基底膜的增厚、新生血管形成令血管腔狭窄和血管闭塞，使神经内膜血流减少，引起神经内膜的缺血和缺氧，进而损伤神经元和许多细胞，最终发生神经变性的结果；④氧化应激导致神经生长因子(NGF)和睫状神经营养因子等的减少，减弱了受损神经纤维的再生能力［15］。　　3抗氧化治疗　　糖尿病中的氧化应激增强

7、导致损害是机体自由基产生增加和抗氧化能力减弱的结果，抗氧化剂可减少自由基的产生、或直接消除机体产生自由基、或增强机体的抗氧化能力。目前，抗氧化剂分为三大类：①抗氧化酶系：过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶、超氧化物歧化酶等；②链阻滞抗氧化剂：a.脂溶性抗氧化剂，如VitE、VitA、黄酮类、辅酶Q10；b.水溶性抗氧化剂，如VitC、尿酸、血浆巯蛋白、清蛋白、还原性谷胱甘肽。③转运金属结合蛋白，如转铁蛋白、铜蓝蛋白、乳铁蛋白。　　但现有的部分抗氧化剂在糖尿病的临床应用中效果却令人不太满意。VitE、VitC是临床研究得最多的抗氧化剂，在开始小范围的研究和体外

8、实验中证明VitE、VitC能阻断氧化应激途径，但目前很多随机、安慰剂、大范围试验得到的结果令人失望，有研究