糖尿病与氧化应激的研究进展

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1、糖尿病与氧化应激的研究进展【关键词】糖尿病；氧化性应激；氧自由基近年来，越来越多的研究表明，氧化应激和糖尿病及其并发症的发生、发展关系密切，因而进行抗氧化治疗可以改善糖尿病和糖尿病并发症的发生、发展。现将有关研究进展综述如下：1氧化应激的概述氧化应激的概念氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧簇和活性氮簇产生过多或消除减少，从而导致组织损伤。ROS包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等，RNS包括一氧化氮、二氧化氮、过氧亚硝酸基阴离子等。在正常状态下机体可产生少量ROS参与正常代谢，同时体内存在清除

2、自由基，抑制自由基反应的体系，使得过多的自由基被清除或使自由基减少，自由基的产生和清除保持平衡；但在某些病理状态下，这一机制遭到破坏，体内自由基显著增加，过多的自由基可直接作用于机体，致机体损伤，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力显著超过抗氧化能力而发生氧化应激，机体内氧化应激的产生就是源于自由基产生增多和(或)抗氧化防御功能损害。氧化应激增强对机体的损害在生理状态下，体内产生的自由基可作为信号分子，参与体内防御反应，调节血管舒缩状态，但在病理条件下，过多的自由基对机体产生毒性作用：①直接引

3、起生物膜脂质过氧化，导致细胞死亡；②细胞内蛋白及酶变性，使蛋白质功能丧失和酶失活，导致细胞凋亡，组织损伤；③破坏核酸和染色体，导致DNA链的断裂、染色体畸变或断裂；④血管壁处的氧化应激引起低密度脂蛋白氧化修饰，氧化型低密度脂蛋白不能被LDL受体识别、代谢，而被单核巨噬细胞通过细胞膜上的清道夫受体摄取，形成泡沫细胞和动脉粥样硬化脂质斑块；⑤破坏细胞外基质，使细胞外基质变疏松，弹性降低；⑥O2、H2O2可刺激核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶，导致血管平滑肌细胞的迁移、增殖；⑦ONOO通过影响细胞

4、的氧化还原状态和离子通道使蛋白质发生硝基化或失活，再限制线粒体呼吸，引起细胞凋亡。糖尿病与氧化应激的关系.1糖尿病中存在氧化应激增强的证据有学者［1］在研究中发现，体内、体外实验均证明糖尿病或高糖环境可以导致视网膜细胞中O2的增多，而O2是氧化应激发生的始动因素。Haskins等［2］在非肥胖糖尿病小鼠中发现存在明显的氧化应激，其对胰岛和血管组织有明显的损伤作用；国内学者在动物实验中发现，糖尿病病程早期存在肺脏的氧化应激反应，糖尿病雄性大鼠前列腺组织处于氧化应激状态［3］，糖尿病大鼠肾脏存在

5、氧化应激反应［4］。Nishikawa等［5］研究发现，高糖可以独立地引起2型糖尿病个体血浆和尿中的8羟基脱氧鸟苷酸水平增高，而8-OHdG是氧化应激的一个重要标志物［6］；动物实验也发现，糖尿病可以引起组织中脂质过氧化产物和8-OHdG水平增高，同时抗氧化物质水平下降［7］。有学者［8］发现在1型糖尿病患者中硝基酪氨酸(NT)生成增多，而NT是自由基引起蛋白质损伤的重要标志物，还发现血浆总抗氧化能力下降；急性高血糖和糖尿病酮症酸中毒也能导致明显的氧化应激。.2氧化应激增强对糖尿病的影响①氧化应

6、激增强可通过损伤胰岛β细胞和降低外周组织对胰岛素的敏感性，导致糖尿病的发生。②胰岛β细胞抗氧化酶的含量及活性相对较低，所以对ROS介质的损害非常敏感。ROS可以直接损伤胰岛β细胞，还可以通过影响胰岛素合成和分泌的信号传导通路间接损伤胰岛β细胞。③ROS可作为类似于第2信使的信号分子激活许多氧化还原敏感性信号通路，这些通路包括NF-κB、P38丝裂原活化蛋白激酶、JNK、己糖胺等，进而引起胰岛素信号传导通路中的胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白磷酸化，造成胰岛素信号传导通路下游信号分子的相关性和/或活

7、性降低，减少了胰岛素的效应，导致胰岛素抵抗［9］。氧化应激还可通过减弱3T3-L1脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4的表达和转运，导致胰岛素抵抗。.3糖尿病并发症与氧化应激增强糖尿病并发症的发病机理是十分复杂的，而经过学者研究证实，氧化应激增强是糖尿病慢性并发症的主要发病机理之一［10～12］。　　氧化应激与糖尿病血管病变：①AGEs与其受体相结合，导致血管细胞产生ROS，ROS作为重要的细胞内信使，使氧化还原敏感性转录因子活化，如核因子-κB和活化蛋白-1，促进促凝血组织因子、粘附因子、内皮素和血管内皮

8、生长因子(VEGF)、TGF-β及单核细胞化学趋化蛋白-1等基因的表达，最终导致血管细胞增殖和血管通透性改变，增加了内皮的促凝能力，使血管内皮舒张功能明显弱于收缩功能，血流调节受损，这是导致糖尿病血管病变的主要机理。②蛋白激酶C的活化是参与产生ROS以及脂质过氧化的主要机理，ROS反过来也能活化PKC；PKC的激活是糖尿病血管组织多细胞功能异常的一个普遍下游机理，包括舒缩反应、通透性、基膜更新、内皮细胞生长与增殖、新生血管形成、血液流变学和血凝机理，以上各种功能异常正是糖尿病血管并发症的重要基础