氧化应激与糖尿病视网膜病变

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1、氧化应激与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy，DR）是最常见的糖尿病微血管并发症，它是导致发达国家成年人获得性致盲的主要原因。长期高血糖是引起糖尿病并发症的根本原因。高血糖会导致活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）过量产生，使多个组织发生氧化应激。氧化应激也同时激活了其他对DR的发展有害的代谢通路，最终导致糖尿病并发症的发生。1氧化应激ROS主要由线粒体电子传递链产生，此外还可由细胞色素P450、NAD（P）H氧化酶及一氧化氮合成酶产生[1]

2、。ROS的主要作用是维持细胞的正常功能。然而，ROS生成与降解的失衡却能够导致分子氧或ROS水平的升高，从而增高氧化应激水平。因此，氧化应激是细胞不能抵抗过多的ROS而产生的细胞病变，其发生代表ROS的生成过多和/或清除机制受损。糖尿病能够导致氧化应激的增多，而增多的氧化应激又能够促进糖尿病神经病变、肾病、心肌损伤和视网膜病变的发生。2氧化应激与DR视网膜富含多不饱和脂肪酸，并且相较于其他组织，其对氧的摄取能力和葡萄糖氧化能力最强。糖尿病时，这种现象使视网膜更易于受到氧化应激的损伤[2]。动物研究已经证

3、明氧化应激不仅参与DR的发展，并且在血糖控制良好之后，阻止视网膜病变的逆转，这种现象称之为“代谢记忆现象”[3]。这种现象可能是由于损伤分子的累积，并且与糖尿病患者即使之后血糖控制情况良好，ROS也不容易清除有关。过氧化物水平在高葡萄糖基质中培养的视网膜细胞和糖尿病大鼠的视网膜中升高，过氧化氢含量在糖尿病大鼠的视网膜中升高[4]。膜脂的过氧化作用及ROS诱导的DNA的氧化损伤在糖尿病患者的视网膜中增多[5]。因为氧化应激代表ROS的生成过多和/或清除机制受损，细胞的抗氧化防御系统是细胞抵抗氧化应激的关键

4、部分。抗氧化防御酶与清除自由基有关，并且维持氧化还原平衡。糖尿病时，抗氧化防御酶如SOD、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化酶和氧化氢酶的活性在视网膜中下降[5]。谷胱甘肽（GSH）可能是细胞最重要的防御者，它既是ROS的清除者，又能调节细胞内的氧化还原状态[6]。细胞内抗氧化剂的水平在糖尿病患者的视网膜中下降。除抗氧化防御酶外，非酶类抗氧化剂，如生物界中存在的VitC，VitE和β-胡萝卜素对于氧化还原反应的调节在高糖诱导的氧化应激中也受到了抑制[7]。3氧化应激和多条信号通路的关系氧化应激除了通过产生更

5、多的ROS对大分子损伤产生恶性循环之外，同时也激活了其他对DR的发展有害的代谢通路，包括：多元醇通路[8]、糖基化终产物（AGE）通路[9]、蛋白激酶C（PKC）通路[10]、氨基己糖生物合成通路[11]、血管内皮生长因子（VEGF）[12]的过度表达，以及线粒体中超氧化物的过度产生和线粒体的功能紊乱[13]。3.1多元醇通路异常多元醇通路是葡萄糖代谢途径之一。血糖升高时，醛糖还原酶活性增强，多元醇通路活跃，致使大量葡萄糖经该通路代谢。该通路第一步是葡萄糖在醛糖还原酶催化下，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）

6、为辅酶转换成山梨醇，山梨醇进一步在山梨醇脱氢酶作用下，以氧化型辅酶Ⅰ（NAD+）为辅酶转换为果糖。多元醇通路的激活通过消耗NADPH而减少了细胞内抗氧化剂GSH的再生[14]。3.2AGEs的产生AGEs是葡萄糖代谢的有害产物。AGEs于较强的糖基化二羰基化合物，如丙酮醛和乙二醛。在糖尿病患者中，AGE和它的受体（RAGE）蓄积在视网膜微血管上[15]。在视网膜病变晚期，AGEs不可逆地形成并蓄积在视网膜毛细血管细胞中。据推测，更多通过AGE通路产生的ROS导致核转录因子，NF-κB，的激活并引起细胞的

7、进一步损伤[16]。AGEs增加了视网膜血管细胞的硝化应激并启动一系列事件导致视网膜毛细血管细胞通过激活NF-κB和半胱氨酸蛋白酶-3而凋亡[17]。3.3PKC的激活在高糖环境中能够增加ROS的释放和甘油二酯（DAG）的合成，由此增强了PKC的活性[14]。激活的PKC能够引发多种具有DR特点的改变，包括血管通透性增加，血流改变，激素和生长因子受体循环的改变，新血管形成的刺激，内皮细胞增生和凋亡，并能够调节一些因子的活性，如VEGF，IGF-1和转化生长因子β[18]。PKC激活抑制剂，PKCβ特异性

8、抑制剂（LY53331），已知能够阻止糖尿病诱导的氧化应激[19]。3.4VEGF的过度表达VEGF是一种血管生成诱导剂，在DR中具有关键作用，并且分别是非增殖性和增殖性DR的中介者和启动者[21]。氧化应激在糖尿病微血管并发症中介导高糖诱导的VEGF病理效应[18]。VEGF的视网膜表达通过ROS升高，并且VEGF也与其他对视网膜病变具有重要意义的代谢通路，如PKC和多元醇通路相互作用[22]。4展望DR的发病机制十分复杂，确切机制尚未完