缺氧复氧肾损伤信号传导机制研究进展

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1、缺氧复氧肾损伤信号传导机制研究进展【关键词】缺氧复氧;肾损伤;信号传导缺氧缺血性肾损伤是新生儿窒息、肺炎、休克及肾移植、肾切开取石术等临床共同面临的问题，严重时可发展为多器官功能障碍综合症甚至死亡。核因子κB（nuclearfactorkappaB，NFκB）参与多种细胞因子及炎症介质基因的转录调控，在炎症反应网络调节中起重要作用。　　1Rel/NFκB信号传导通路　　1.1Rel/NFκB的家族组成及功能　　NFκB是Rel蛋白家族成员，几乎存在于所有细胞中，目前在哺乳动物细胞内易发现NFκBRel家族的五个成员：RelA、NFκ

2、B1、NFκB2、RelB和CRel。每一个家族成员亚基的N末端都有一个约300个氨基酸残基的Rel同源结构域（RHD），是介导NFκB与DNA结合所必须的，同时还含有核定位序列（NLS），负责活化的NFκB进入核内发挥生物学功能。典型的NFκB是由p50和p65亚基组成的异二聚体，几乎存在于所有真核细胞中。　　NFκB的抑制蛋白（inhibitorκB，IκB）家族成员包括IκBα、β、γ、δ、ε和Bcl3。IκB具有以下几种功能：①阻止NFκB与DNA结合；②通过与NFκB亚基上的RHD耦联，覆盖NSL，使其不能核易位；

3、③使NFκB与DNA形成的复合体解离，抑制相关基因转录。　　1.2NFκB的活化与调控静息状态下，NFκB与其抑制蛋白IκB相结合并以非活化的形式存在于细胞质。IκB抑制蛋白主要是对NFκB的活化起抑制作用。IκB凭借锚蛋白重复序列与NFκB的RHD结合，掩蔽NFκB的NLS，使NFκB滞留于胞浆。NFκB激活的机制较为复杂，目前尚未完全阐明，但可以肯定的是在其信号传导通路中，IκB激酶（IκK）激活与IκB磷酸化是从NFκB解离到最终降解最关键的步骤。目前发现诱导NFκB活化的信号先使IκB32和36位上的丝氨酸磷酸化，后者

4、在21和22位的赖氨酸位置上迅速泛素化［1］，进而触发IκB被26S蛋白体快速降解后从NFκB/IκB复合体中释放出来，IκB失活。DiDonat等［2］证实，至少有3种蛋白激酶参与IκB磷酸化及降解，导致NFκB活化，它们分别是IκB蛋白激酶1（IKK1）、IκB蛋白激酶2（IKK2）、NFκB诱导型蛋白激酶（NIK）。活化的NIK又可使IKK1和IKK2磷酸化而被激活。即诱导剂通过激活信号传导途径，导致NIK活化，引起IKK1、IKK2磷酸化，IκB从NFκB/IκB复合体中解离出来，被胞浆中的蛋白酶降解暴露出核定位位

5、点，促进相关基因的转录和表达。NFκB活化的反馈调节有两种途径：经胞外的正反馈途径和经胞内外的负反馈途径［3］。　　2ICAM1mRNA和蛋白的表达　　2.1ICAM1转录及其在肾脏组织中的表达细胞间粘附分子是一类调节细胞与细胞，细胞与细胞外基质间相互结合、起粘附作用的膜表面糖蛋白，分ICAM1、2、3三种。在ICAM1基因的5'调节区域有IFN反应元件、糖皮质激素受体结合位点、NFκB结合位点、活化剂蛋白1反应元件等。NFκB、AP1等转录因子可分别与这些元件结合而影响基因的转录，即各种刺激因素对这些转录因子作用从而促进ICA

6、M1基因的转录。Muller等［4］用免疫组化的方法研究了15例正常人肾组织中ICAM1的表达，发现肾小球系膜细胞、内皮细胞、肾小球壁层上皮细胞可以表达ICAM1，ICAM1强染色也可以见成纤维细胞、肾小管周围毛细血管和大血管的内皮细胞。正常肾小管上皮细胞也可以低水平表达ICAM1，有炎症反应存在时表达明显增强。　　2.2NFκB活化与ICAM1转录表达ICAM1含有5个细胞外的免疫球蛋白样结构域。ICAM1表达的调控元件位于ICAM1转录起始位点上游的115、40和60位点。组织受到缺血缺氧刺激后，IκB降解，NFκB活化

7、，从细胞质到细胞核与靶基因即ICAM1基因的启动子和增强子中含有的κB序列相结合，迅速诱导基因转录表达。　　3缺氧复氧分子信号机制的三个阶段　　3.1再灌注的速发型应答再灌注后数秒至数分钟内，一连串的分子级联反应很容易被刺激，尤其是那些依赖磷脂酶活化和胞内Ca2＋的分子。这一阶段主要以脂质和形成的蛋白为代表，这些蛋白在再灌注血流进入循环一开始就出现并且与内皮组织建立联系。早已存在于内皮细胞表面和血小板的粘附因子如P选择素也在这一阶段表达增强，粘附分子在细胞骨架变化及Ca2＋释放后表达增强。　　3.2再灌注的早期反应缺血再灌注后数分钟至数小时

8、内，蛋白合成的活化转录开始，尤其是炎症因子。在调节缺血再灌注分子信号途径中这些炎症因子尤其是TNFα处于中心地位。最初的分子信号从此开