论脑缺血氧化应激损伤及中药拮抗作用研究进展

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1、论脑缺血氧化应激损伤及中药拮抗作用研究进展作者：张春霞　胡利民　康立源　刘利萍　郭虹论文关键词：氧化应激；脑血管病：自由基　　　论文摘要：氧化应激(oxidativestress，0S)是缺血性脑血管疾病重要病理反应过程。缺血性脑损伤后，活性氧自由基(oxygenfleeradical，OFR)增加，通过坏死或凋亡的方式引起细胞死亡，还介导线粒体逢径、核转录因子信号转导间接导致细胞凋亡。近年来中药抗氧化应激的作用日益受到重视，有关这方面的研究也日益深入。　脑血管疾病是危害人类生命与健康的常见病和多发病，是人类三大死亡原因之一。随着当今社会的老龄化，脑血管发病率不断增

2、高，在联合国世界卫生组织调查的57个国家中死于脑血管病者占11.3％，其中40个国家脑血管病占死因前3位，而缺血性脑血管病占很大的比例。缺血性脑损伤的病理过程极为复杂，其发病机制涉及脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、炎症反应等多环节。近些年来，氧化应激学说在缺血性脑血管疾病中的作用倍受关注。因此研究氧化应激在缺血性脑血管疾病的作用，阐明其发生机制、调节机制，对寻找临床疗效更好的药物，采取有效的防治措施有着重要意义。　　　　1.氧化应激　　1970年Paniker等首次提出氧化应激的概念。目前把能导致化学或代谢来源的活性氧(如O2、H2O2等)及相关产

3、物产生的这一系列的细胞内或外状态，称为“氧化应激(oxidativestress，OS)”。生理条件下，这些自由基调节细胞分裂及机体免疫力，参与药物的降解、杀灭细菌。活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)是有氧代谢的产物，具有强氧化性，是吞噬细胞消灭入侵微生物的重要武器。当ROS的产生超过生物体的抗氧化防御能力时将导致氧化应激反应的产生。研究表明，ROS参与抵制外来物质的入侵，也充当内部生物学过程的调节因子，包括信号转导、转录或程序性细胞死亡。细胞内存在许多信号系统，这些信号系统依赖复杂的激酶级联、蛋白酶级联和(或)第二信使调节胞浆及核蛋白质，

4、这些蛋白质再激活转录因子AP-1及核因子KB(nuclearfactor-kB，NF-kB)等，调节细胞的生长和(或)凋亡。　　　　2.脑组织对氧化应激的易感性　　脑是机体代谢率最高的器官，且大部分为有氧代谢获得能量。在缺血时，特别是再灌注时，自由基的产生远远超过自身内源性抗氧化系统的清除能力。研究表明脑组织可能对氧化应激尤为易感。神经元是非再生细胞，ROS对脑组织产生的任何损伤将随着时间而蓄积。①脑组织虽然只占体重的2％，但却消耗总氧量的1/5并高频率地实现大量的ATP循环。据估计细胞消耗的氧大约5％被还原成ROS，因此脑组织与其他耗氧较少的组织相比可能产生相对多

5、的ROS。②兴奋性神经递质如谷氨酸(Glu)的释放，在突触后神经元诱导级联反应，导致ROS的形成，这能导致神经系统局部损伤；脑缺血时，Glu大量释放的同时，其摄取受阻，细胞间液中大量谷氨酸的堆积，钙离子大量内流，引起神经细胞的肿胀、死亡。③在多巴胺能神经末稍，通过单胺氧化酶催化的多巴胺氧化过程中释放的ROS，可能增加脑组织氧化应激反应。④研究表明NO参与了S中神经元缺血、缺氧性损害过程。脑缺血时NO含量的改变与一氧化氮合酶(nitricoxidespecies，NOS)的表达有关。NOS广泛分布于脑组织，NOS有两种生化型：原生型(constitutive，eNOS

6、)和诱生型(inducible，NOS)。eNOS的活性依赖于ca2+2/CaM，引起NO短暂释放，生物效应以细胞间信息传递为主；iNOS不依赖于Ca2+/CaM，能引起长时间NO释放，以细胞毒性作用为主。张新勇等研究发现大鼠脑缺血再灌注后神经细胞iNOS表达增强，iNOS的表达显著升高，使NOR形成增加，可能是介导脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的机制之下。　　3.脑缺血后氧化应激损伤机制　　3.1自由基直接损害机制　①细胞膜损害：脂质氧化使细胞膜中的多价不饱和脂肪酸脱落；胆固醇丧失消除自由基的“清道夫”作用，膜磷脂分解，与碳水化合物结合，生物膜结构破坏，细胞崩解。②细

7、胞器损害：自由基与酶类的共价键结合使之失活，从而损害线粒体的氧化磷酸化过程，线粒体微粒变性，能量代谢受阻。与核酸结合，使其主链断裂，透明质酸解聚，细胞死亡。　　3.2氧化应激的信号转导在缺血性脑损伤中，氧化应激不但可以直接损伤细胞，导致细胞坏死，它还可以通过介导线粒体途径、核转录因子信号转导等间接导致细胞凋亡。　　①线粒体在脑缺血导致的氧化应激中的作用：有证据表明线粒体是氧化应激引起的细胞凋亡的重要通路。氧化应激可引起线粒体通透性转变孔(Mitcchondrionperne8bili-tytransitionpore，mPIP)的开放，导致许多前凋亡蛋白如细胞色