结直肠肿瘤中dna甲基化研究进展

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1、结直肠肿瘤中DNA甲基化研究进展【摘要】DNA甲基化异常参与了结直肠肿瘤的发生、发展及转移，对其研究有助于进一步认识结直肠肿瘤的发病机制，提出新的防治措施。【关键词】结直肠肿瘤表观遗传学DNA甲基化结直肠肿瘤是一种常见病，随着生活水平的提高其发病率逐年上升，以往对于遗传学在其发病中的作用有着广泛的研究。近来由于表观遗传学研究的发展，对于结直肠肿瘤的发病机制有了许多新的认识，特别是DNA甲基化异常的作用被广泛研究。本文就此做一简要综述如下。1DNA甲基化DNA甲基化，即是由DNA甲基转移酶(DNMT)催化，将甲基转移到胞嘧啶5位碳原子上，

2、生成5-甲基胞嘧啶(5-mC)的过程，它是脊椎动物DNA唯一的自然共价修饰方式，是一种表观遗传学（epigeic）现象。表观遗传学主要研究的就是包括DNA甲基化在内的，非DNA序列变化引起的，在细胞分裂中可遗传的基因修饰作用，其他还包括组蛋白修饰、染色质重塑等。DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸，在某些区域CpG二核苷酸序列重复出现，G+C含量大于50％，其长度大于200个碱基，这些区域被称为CpG岛，大约50％的人类基因中含有CpG岛，通常CpG岛位于这些基因上游调控区的启动子中，正常情况下，这些启动子区的CpG岛大都处于非甲基化状

3、态。DNA甲基化在维持染色体结构、X染色体失活、基因印记和肿瘤的发生中起着重要的作用。DNA甲基转移酶(DNMT)在DNA初始甲基化及甲基化的维持中发挥着重要作用。目前研究认为，DNMT家族至少包括DNMT1、DNMT2、DNMT3a和DNMT3b4个成员，DNMT1起着维持甲基化的作用。DNMT2因缺乏DNMT1和DNMT3的N-端调节区，故认为DNMT2不具备催化CpG位点甲基化的作用，目前功能还不清楚。DNMT3亚家族包括DNMT3a和DNMT3b两个成员，主要是参与从头甲基化，即在没有甲基化的DNA双链上进行甲基化［1］。DNM

4、T不同成员在细胞中各自发挥作用，但并不是孤立的，它们需要与许多活性蛋白结合才具有功能，共同参与对DNA甲基化的调节［2］。2DNA甲基化与肿瘤正常组织中异常甲基化的发生频率很低，但在人类肿瘤中却发现了许多肿瘤相关基因的启动子区CpG岛发生了异常甲基化。这些基因包括抑癌基因（p16、p15、p14、p73、APC）、DNA修复基因(hMLH1、GSTP1、MGMT)、细胞黏附相关基因（CDH1，CDH13）、凋亡控制相关基因（DAPK）及解毒控制基因（GSTP1）等［3］，它们在肿瘤的发生、发展和转移中发挥作用。所以目前认为DNA甲基化的

5、异常参与了肿瘤的发生机制，并且是肿瘤发生的早期事件之一。目前基础研究表明DNA甲基化异常在肿瘤发生、发展中的作用主要包括：（1）DNA甲基化异常促使C～T突变发生，研究表明DNA甲基化使胞嘧啶转变成5mC，而5mC的突变率比其他碱基(包括没有甲基化的胞嘧啶)突变率高。同时DNA甲基转移酶(DNMT)在催化突变反应方面有重要作用，参与导致C-U-T的转换，包括p53在内的许多肿瘤抑制基因的5mC在恶性肿瘤中都是突变的热点，DNA甲基化异常在这些突变中发挥一定的作用［4］。（2）DNA甲基化异常影响基因的表达。肿瘤组织中基因组甲基化状态不同

6、于正常组织，表现为整个基因组的低甲基化与部分区域特别是基因启动子区CpG岛的高甲基化共存，这种甲基化状态与许多肿瘤相关基因的异常表达有关。肿瘤中基因组甲基化程度普遍降低，其中许多特异癌基因也出现低甲基化，同时伴随它们的表达有不同程度的增加，有报道认为在细胞群体中，DNA低甲基化可能是导致肿瘤形成的原始细胞克隆增殖的关键因素之一［5］。但低甲基化与基因表达的关系还有待进一步研究阐明。肿瘤细胞中许多抑癌基因的启动子区CpG岛发生高甲基化目前被广泛研究，这种甲基化异常与该基因的转录抑制相关，并能通过有丝分裂稳定的遗传。所以认为，启动子区CpG

7、岛的异常高甲基化是抑癌基因失活的一种机制。如研究发现在结直肠癌细胞株中，一个p16等位基因发生突变而未甲基化，另一个未突变但高度甲基化，最终该基因发生转录抑制［6］。此外越来越多的基因被报道在肿瘤中因高甲基化而导致转录抑制，这些基因涉及细胞周期调控、生长和分化(ER基因)、血管生成(THBS1基因)、粘连和转移(TIMP3基因)、DNA修复(MGMT基因)等多方面，表明高甲基化在肿瘤形成中发挥着作用。（3）DNA甲基化异常可以导致基因组的不稳定。肿瘤中整个基因组普遍存在低甲基化，主要发生在DNA重复序列中，如微卫星DNA、长散布元件(L

8、INES)、Alu顺序等，这种广泛的低甲基化会造成基因组不稳定。MR等基因，大量研究发现［8～11］它们在结直肠癌中除有突变外，同时都存在启动子区CpG岛的高甲基化，这可能与这些基因的失活沉寂有关。如Hae