结直肠肿瘤中DNA甲基化研究进展.doc

《结直肠肿瘤中DNA甲基化研究进展.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、结直肠肿瘤中DNA甲基化研究进展【摘要】DNA甲基化异常参与了结直肠肿瘤的发生、发展及转移，对其研究有助于进一步认识结直肠肿瘤的发病机制，提岀新的防治措施。【关键词】结直肠肿瘤表观遗传学DNA甲基化结直肠肿瘤是一种常见病，随着生活水平的提高其发病率逐年上升，以往对于遗传学在其发病中的作用有着广泛的研究。近来由于表观遗传学研究的发展，对于结直肠肿瘤的发病机制有了许多新的认识，特别是DNA甲基化异常的作用被广泛研究。本文就此做一简要综述如下。1DNA甲基化DNA甲基化，即是由DNA甲基转移酶(DNMT)催化

2、，将甲基转移到胞喀噪5位碳原子上，生成5■甲基胞e®(5-mC)的过程，它是脊椎动物DNA唯一的自然共价修饰方式，是一种表观遗传学(epigenetic)现象。表观遗传学主要研究的就是包括DNA甲基化在内的，非DNA序列变化引起的，在细胞分裂中可遗传的基因修饰作用，其他还包括组蛋白修饰、染色质重塑等。DNA甲基化主要发生在CpG二核昔酸，在某些区域CpG二核昔酸序列重复出现，G+C含量大于50%,其长度大于XXXX年龄相关甲基化(age-relatedmethylation)和C型肿瘤相关甲基化(can

3、cer-relatedmethylation'年龄相关甲基化是随着年龄增长逐步岀现的某些基因发生甲基化，这类甲基化最初在研究结直肠癌与甲基化的关系时发现，因为结直肠癌中的某些甲基化在正常结直肠黏膜中也存在，并且甲基化的程度随着年龄增加而升高，有研究认为这类甲基化可能与散发性结直肠癌的形成有关[23],年龄相关甲基化的基因很多，它们参与调节细胞的生长和分化，如ER基因、IGF2基因等。肿瘤相关甲基化(cancer-relatedmethylation)起初被认为只岀现在肿瘤组织中，正常组织中不存在，许多抑

4、癌基因的甲基化属于此类，如INK4a,P14/ARF,hMLH1等，对于许多这类基因同时的甲基化被称为具有CpG岛甲基化表型(CpGIslandMethylationPhenotype,CIMP)[22]□CIMP可能通过对细胞周期、血管生成和凋亡相关基因的影响，参与肿瘤的发生和发展。目前研究发现CIMP表型可能与近端肿瘤、老年、女性,BRAF和KRAS的高突变率，p53的低突变率及肿瘤分化差等相关[24],同时研究也发现绝大多数的具有微卫星不稳定的散发性结直肠癌具备CIMP表型[25,26],故有学者

5、提岀按是否存在MSI划分具备CIMP表型的结直肠癌，分为CIMP1-MSI(+)和CIMP2-MSI(-)o但Samowitz等［27］的大样本研究发现，MSI(+)的CIMP结肠癌与MSI(・)的CIMP结肠癌都表现为易发生于近端结肠，高龄患者的临床特点，并且都易存在BRAFV600E突变，不过MSI(+)的CIMP结肠癌比MSI(・)的CIMP结肠癌更易发生于近端，更易发生BRAF突变(64.1%与17.6%),同时也更多的为TP53野生型及分化差，由此支持CIMP表型与结肠癌的临床病理特点相关联，

6、是否具有MSI主要影响这种临床病理表型的表现程度。对于产生CIMP表型的原因目前还不清楚，可能与遗传或环境因素有关。3.3CpG岛甲基化参与的结直肠癌发病机制结直肠癌的发病以往被认为是多基因突变累积的结果，近来随着表观遗传学特别是其中甲基化研究的发展，对结直肠癌发病机制提出了新的探讨。目前认为遗传学改变和表观遗传学的改变都参与了结直肠癌的发生发展过程，年龄相关甲基化(age-relatedmethylation)随着年龄的增长在正常细胞中逐步累积，其中一些涉及细胞生长、分化调控的基因发生甲基化使细胞处于

7、高增殖状态(hyper-proliferativestatus),在此基础上—些关键基因(gatekeeper)发生突变失活(如APC、b-catenin等)造成癌前病变，在癌前病变向恶性肿瘤转变的过程中及恶性肿瘤局部进展和远处转移的过程中，肿瘤相关基因甲基化参与其中，对于多个抑癌基因同时发生的启动子甲基化即具有了CpG岛甲基化表型(CIMP)o但目前对于甲基化异常发生的原因以及肿瘤中普遍存在的基因组低甲基化如何参与肿瘤的发生机制还不清楚，仍然需要进一步研究。4DNA甲基化在结直肠癌诊断和治疗中的应用D

8、NA甲基化作为一种表观遗传学现象，在结直肠癌组织中普遍存在，同时相比于基因突变的检测，利用甲基化特异性PCR(MSP)或定量甲基化特异性PCR(quantitativeMSP)［28］,DNA甲基化的检测更方便灵敏。不仅肿瘤组织标本，只要含有肿瘤细胞DNA的生物样本(血浆，粪便等)都可以用来检测DNA的甲基化，所以DNA甲基化的检测有应用于结直肠癌诊断筛查的潜力，特别是粪便DNA甲基化异常的检测作为一种无创的检测方法目前被广泛研究。甲基化检