DNA甲基化与肿瘤

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1、DNA甲基化与肿瘤DNA甲基化（DNAmethylation）是指在DNA甲基化转移酶（DNMT）催化下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将活性甲基转移至DNA链中特定碱基上的化学修饰过程。哺乳动物基因组中，DNA甲基化多发生在CpG二核苷酸中的胞嘧啶的5位碳原子。DNA甲基化是一种表观（epigenetic）修饰，它在不改变DNA序列的情况下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用，并且这种修饰在发育和细胞增殖的过程中是可以稳定传递的。近年来的大量研究表明，DNA异常甲基化与肿瘤的发生、发展、细胞癌变有着密切的联系。肿瘤DNA甲基化的变化表现在基因组总体甲基

2、化水平的降低和某一些基因启动子区域CpG岛甲基化水平的升高：抑癌基因和DNA修复基因的甲基化使得抑癌基因沉默和修复基因失活，因而对于肿瘤的抑制作用丧失，同时基因损伤增加；而基因组总体甲基化水平的降低，使原癌基因和反转录转座子活化，染色体稳定性下降。 1.高甲基化1.1抑癌基因高甲基化正常细胞中，由于抑癌基因处于较高的转录表达水平，因而维持了细胞的正常状态。但在肿瘤细胞中，抑癌基因启动子区域的CpG岛处于高甲基化状态，因而抑癌基因沉默，使得细胞脱离正常的细胞周期，进入肿瘤发生过程。抑癌基因CpG岛甲基化最在发现于Rb基因（retinoblastoma,视网膜母细胞瘤），此后在肿瘤细胞中陆续

3、发现一些细胞周期调控相关蛋白（p16INK4a、p15INK4a、p14ARF、RASSF1A等）、细胞凋亡基因（DAPK、TMS1等）等的高甲基化现象。其中p16、p53、RASSF1A等在多种肿瘤细胞中均表现为高甲基化状态，而其他某些基因仅在特定的肿瘤细胞中维持高甲基化。1.2DNA修复基因高甲基化DNA错配修复系统（mismatchrepairsystem,MMR）是在人类细胞中存在的一种修复DNA碱基错配的自身保障体系，由一系列特异修复DNA错配的酶组成，它不同于其它抑制基因对细胞的无序增长具有直接的作用，而是通过修复DNA复制过程中产生的错误，维持基因组的稳定性，避免突变，间接

4、抑制肿瘤的发生。目前已发现人类的MMR系统含有9个错配修复基因，其中以hMLH1和hMSH2功能最为重要。MMR基因保证了DNA复制的高度保真，一旦MMR基因发生突变或启动子甲基化引起错配修复基因失活，导致机体错配修复功能的降低，进而导致整个基因组的不稳定，从而使某些癌基因和抑癌基因的突变在体内得到快速聚集，肿瘤由此发生，表现为肿瘤细胞的DNA多为二倍体或近二倍体的含量。MMR基因启动子高甲基化在结直肠癌、胃癌、脑胶质瘤等肿瘤细胞中均有报道。表1常见的被甲基化抑癌基因与修复基因及其部分相关肿瘤启动子CpG岛甲基化抑制基因的转录通过以下途径：1)DNA甲基化阻止转录因子与其识别位点的结合；

5、2)DNA甲基化使其更易与转录抑制蛋白结合，使该基因转录失活；3)甲基化的CpG岛使其招募组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族成员而改变染色体状态，从而影响基因转录。2.低甲基化2.1原癌基因激活正常细胞中，由于甲基化作用原癌基因多处于沉默状态，但在多种肿瘤细胞中，均发现原癌基因处于低甲基化状态，并且低甲基化状态与其蛋白表达升高密切相关，表明低甲基化状态可使原癌基因激活。2.2转座子活化转座子是可移动的基因序列，包括LINE-1、HERV-K等，在人类基因组中含量丰富，正常情况下处于被甲基化状态而转录沉默。而在肿瘤细胞中，由于基因组总体甲基化水平的降低，这些序列也因去甲基化而活化，转移位置导致

6、基因片段的插入和缺失。2.3诱导染色体不稳定性肿瘤细胞中基因组总体甲基化水平的降低，导致高频率的染色体重组或杂合性丢失（lossofheterozygosis,LOH），使得基因组不稳定性增加，Science与2003年刊登的3篇论著认为这可能是导致肿瘤发生的原因之一。3.DNA甲基化导致基因突变基因突变普遍存在于生物体细胞中，但在正常情况下，基因突变发生的频率非常低，而在肿瘤细胞中，基因突变发生的频率大大提高。肿瘤细胞中由于DNA甲基化的位点多在CpG岛5'胞嘧啶，甲基化的5-mCpG二核苷酸中的5-mC能以较高的速率脱氨基转换成T，所以该位点是基因突变的常见位点。4.miRNA的超甲

7、基化肿瘤细胞另一个重要的特点是miRNA表达水平的整体下降，通常也是由于miRNA启动子区域高甲基化造成的。这种miRNA表达失活不仅与肿瘤的发生发展有关，而且与肿瘤的转移密切相关。如肿瘤细胞中miR-148a、miR-34b/c、miR-9这三种miRNA都发生了明显得超甲基化，同时外源表达这三种miRNA均可抑制肿瘤细胞的生长和转移。肿瘤发生是一个涉及多基因、多步骤的复杂过程，越来越多的研究表明DNA甲基化在肿瘤的发生、发展、转