DNA甲基化与肿瘤分子标志

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1、DNA甲基化与肿瘤分子标志Methylation一、前言肿瘤是严重威胁人类健康的高发病和高死亡率性疾病，大量研究和防治资料证实，早期诊断和早期治疗是防治肿瘤与降低死亡率的最有效办法。因此，长期以来寻找能早期诊断的肿瘤标志物（Tumormarker，TM)成了人们关注的焦点。以肺癌为例，在我国肺癌是第一大癌症，超过癌症死因的20%，且发病率与死亡率增长迅速。肺癌的预后与诊断是的临床分期密切相关：0期肺癌患者术后的5年生存率可达90%以上，Ⅰa可达60%，而Ⅱ～Ⅳ期病人总的5年生存率则从40%下降到5%以下。二、肿瘤标志与肿瘤分子标志肿瘤标志物（TumorMa

2、rker，TM）是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和（或）升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。（中华医学会检验医学分会肿瘤标志物专家委员会）肿瘤分子标志20世纪九十年代初，有文章提出“TumorBio-Marker”一词，即“肿瘤生物标志”，以后随着肿瘤分子生物学研究的深入，国内外众多科学家称遗传学（genetic）和表遗传学（Epigenetic）水平，即基因及基因以外的分子水平（核酸分子）的肿瘤标志为“肿瘤分子标志”。虽然对于这些名词没

3、有公开的确认，但其已越来越广泛地被人们接受和应用。三、DNA甲基化（一）DNA甲基化与CpG岛（二）DNA甲基化与基因表达调控（三）DNA甲基化与肿瘤（四）DNA甲基化—肿瘤分子标志物（五）DNA甲基化检测方法（一）DNA甲基化与CpG岛1、DNA甲基化在人类和大多数哺乳动物细胞中，基因组序列中的CpG二核苷酸的胞嘧啶碱基（C）5位上存在甲基化。DNA甲基化是由S-腺苷蛋氨酸作为甲基供体，在DNA甲基转移酶催化下完成的。甲基化是真核生物DNA的一种最常见的修饰方式，也是一种重要的表遗传（Epigenetic，基因型不变，而表现型改变）机制。2、CpG岛甲基

4、化位点通常发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶碱基上，在哺乳动物基因组中大约70%的CpG二核苷酸位点是甲基化的，但CpG二核苷酸在整个基因组中的分布是不均匀的，基因组的大部分区域CpG序列出现频率较低，但在某些特定区域，如结构基因的5′端，CpG二核苷酸以正常的频率成串排列，这种区域被称为CpG岛。在人类基因组中大约有29000-45000个CpG岛，占总DNA的1%左右，60%的基因（包括全部的看家基因和40%的组织特异性表达基因）都含有CpG岛，每一个CpG岛长度约为1-2Kb，位于基因的5ˊ端，覆盖基因启动子及第一外显子。…CpG…CpG…CpG…CpG…

5、CpGMethylationCpGIslandPromoterHousekeepinggene1-2kb:MethylatedCpG:UnmethylatedCpG胞嘧啶碱基的转化3、DNA甲基化的特点异常甲基化(Aberrantmethylation)过甲基化(Hypermethylation)低甲基化(Hypomethylation)甲基化方式从头甲基化(denovomethylation)维持甲基化(maintenancemethylation)（二）DNA甲基化与基因表达调控1、DNA甲基化与印迹（imprinting）基因;2、DNA甲基化与胚胎

6、的正常发育;3、DNA甲基化与雌性个体X染色体失活;4、DNA甲基化与基因转录失活.DNA甲基化抑制转录的机制（三）DNA甲基化与肿瘤1、DNA甲基化、基因突变与肿瘤;2、甲基化不足与肿瘤;3、抑癌基因过甲基化与肿瘤.TSG（tumoursuppressorgene)的过甲基化被认为是导致其表达失活的第三条途径。Kundon’s假说认为一个抑癌基因完全失活需要两次打击，这个假说几乎在所有的人类肿瘤中被证明基本正确。长期以来，认为抑癌基因失活有两条途径：基因突变和染色体物质丢失（杂合性丢失LOH或等位基因丢失），近年来的研究显示，甲基化是TSG失活的第三条机

7、制，而且在某些情况下是抑癌基因失活的唯一机制。目前的研究集中在以下3类基因:抑癌基因：Rb、VHL、p16、p15、p14、p53、p73、BRCA1、APC、FHIT、RARß-2、RASSF1A；DNA损伤修复基因：MGMT和hMLH1；肿瘤分子侵袭转移相关基因：E-cadherin、DAPK、TIMP3代谢酶基因：GSTP1这些基因涉及细胞间信号转导、细胞周期调控、凋亡、DNA损伤修复及肿瘤的侵袭转移等过程。几乎所有的人类肿瘤中都存在肿瘤相关基因的异常甲基化。DNA过甲基化与肿瘤(四）DNA过甲基化—肿瘤分子标志物如前所述，基因启动子过甲基化的本质是

8、一种DNA分子异常，与肿瘤的发生发展关系密切，特别是肿瘤抑制基因的