肝癌中基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展

《肝癌中基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、肝癌中基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展【摘要】基质金属蛋白酶(MMP)家族是降解细胞外基质的重要酶类，组织金属蛋白酶抑制因子(TIMP)是MMP的天然抑制物。在细胞外基质中MMPs和TIMPs的失衡已证实与多种病理状态,尤其是与肿瘤的侵袭和转移密切相关。就MMP和TIMP的结构、功能及其与肝癌(HCC)侵袭、转移的研究进展进行综述。【关键词】基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶组织抑制因子;肝癌;综述　　[Abstract]Thematrixmetalloproteinase(MMP)familyisanimportantenzymedegradingextracellul

2、armatrix,andthetissueinhibitorofmetalloproteinase(TIMP)isanaturalinhibitorofMMP.TheimbalanceofMMPsandTIMPsintheextracellularmatrixhasconfirmedtorelateorinvasionsandmetastasis.Here,arevieandhepatocellularcarcinoma(HCC)invasionormetastasisispresented.　　[Keyatrixmetalloproteinase;thetissuein

3、hibitorofmetalloproteinase;hepatocellularcarcinoma;revieRNA的转录，而且能影响其半衰期;另外，一些黏附分子(受体)、TPA等致癌剂以及细胞外环境等因素均对MMPs的转录有调控作用。MMPs的活性抑制可发生在两个层次上：一是在前肽转化为活性形态时;二是其活体与TIMPs结合而被抑制。MMPs与TIMPs的平衡程度决定了净MMPs活性，同时也是决定ECM转化的重要因素，其在组织重建、血管生成、伤口愈合、胚胎发育、肿瘤细胞的侵袭转移等过程中发挥重要作用[5]。　　1.4MMPs在肿瘤发生和转移中的作用　　MMPs对肿瘤的

4、影响机制可能有：(1)破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障。MMPs可以通过分解ECM成分使其降解成小的孔隙，破坏ECM的完整性，从而使肿瘤细胞可以通过这些孔隙扩散而促进肿瘤的侵袭转移[6]。(2)促进新生血管形成。肿瘤细胞除自身分泌MMPs外，还通过分泌促血管生成因子，间接促进血管内皮细胞产生MMPs，降解基底膜(BM)和ECM成分，进而促进肿瘤新生血管的生成。MMPs在血管形成的基底膜降解、细胞运动和管腔形成等过程中起重要作用，还可提高促血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子2β(TGF2β)及转化生长因子2α(TGF2α

5、)的作用。Fang等[7]研究证实在肿瘤结节内新生血管形成的早期，MMP2有重要的作用。MMP2外源性抑制物或反义核酸均能导致肿瘤蛋白水解能力及血管新生能力的丧失。有报道表明MMP7可剂量依赖性地加速体外内皮细胞增生，并促进内皮细胞分泌MMP1和MMP2来溶解血管周围的基底膜和(或)连接组织[8]。(3)调节细胞黏附。肿瘤细胞要成功地完成移动过程，必须具有黏附和脱黏附的能力。Deryugina等[9]研究证实，膜型基质金属蛋白酶1(MT1MMP)能活化整合素ανβ，进而增强玻璃粘连蛋白介导的乳腺癌MCF7细胞株的黏附与移行，同时共表达MT1MMP。与整合素α

6、νβ结合的MCF7细胞株能最有效地与MMP2的C末端结合并活化MMP2，进一步证实MMPs与TIMPs在肿瘤转移过程中具有调节细胞黏附的重要作用。(4)激活具有潜在活性的蛋白质。研究表明，MMPs能激活两类具有潜在活性的蛋白质，即血浆纤维蛋白原和层粘连蛋白5。Folkman等[10]分离得到了一种具有很强的抗血管增生活性的蛋白质——血管抑制素(angiostatin)，这种蛋白质为由原位增殖性肿瘤分泌的具有抑制肿瘤转移和生长能力的因子。测序表明，血管抑制素是无蛋白水解活性的血浆纤维蛋白原的一个片段。随后证实，MMP3、7、9、12都可使血浆纤维蛋白原降解为

7、血管抑制素的类似片段。　　2TIMPs　　2.1TIMPs的一般生物学特性　　TIMPs是一组很早就被发现的糖蛋白，广泛分布于组织和体液中，可由成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等产生。TIMPs是组织中MMPs主要的内源性抑制因子，能特异地抑制MMPs家族的基质降解酶。TIMPs与MMPs的亲和力不同，但皆以可逆的非共价的形式按1∶1的比例结合到MMPs的活性位点。己发现的TIMPs有4种，分别命名为TIMP1、2、3、4。在肝脏中只发现TIMP1和TIMP2的表达。TIMPs的结构具有一定的同源性,有两个功能区:氨