干扰素诱导的跨膜蛋白家族及其抗病毒机制研究

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1、干扰素诱导的跨膜蛋白家族及其抗病毒机制研究　　固有免疫系统构成机体抵御病毒感染的第一道防线，通过宿主特异性模式识别受体(patternrecognitionreceptor，PRR)识别病原，进而产生细胞因子、趋化因子、干扰素(interferon，IFN)等多种抗病毒因子。1型IFN是主要的抗病毒细胞因子，结合于其相应的受体后，通过Janus激酶-信号转导子和转录激活子(Januskinase-signaltransducerandactivatoroftranscription，JAK-STAT)信号通路，激活数量众多的干扰

2、素诱导基因(interferon-stimulatedgenes，ISG)。干扰素诱导的跨膜蛋白(interferon-inducibletransmembraneprotein，IFITM)是新近发现的具有抗病毒作用ISG编码产物，并且证明其在多种生物过程发挥作用，包括:免疫细胞信号转导、细胞归巢与成熟以及骨矿化。IFITM家族同时具有广泛的抗病毒作用，对多种病毒发挥抑制作用，包括:甲型流感病毒(influenzaAvirus，IAV)、西尼罗病毒(分子结构及其抗病毒机制的研究将能够帮助我们进一步了解IFN的作用机制，机体固有

3、及适应性免疫之间的联系，以及机体免疫稳态的维持。同时对于个体化治疗方案设定和疫苗研制也有非常重要的价值。　　1IFITM基因家族及其演化　　1984年，Chen等通过cDNA文库筛选技术首次发现IFITM蛋白家族。进一步研究发现，这个家族包括IFITM1、IFITM2、IFITM3、IFITM5、IFITM6、IFITM7及IFITM10等多个成员。除IFITM5特异性表达于骨细胞，不依赖于IFN进行表达外，其余IFITM家族成员在IFN的调控下在多组织及器官上广泛表达。　　脊椎动物IFITM家族按照种系发生可以分为免疫相关性I

4、FITM(immune-relatedIFITM，IR-IFITM)、IFITM5和IFITM10三个亚家族，IFITM1、IFITM2、IFITM3和IFITM5位于11号染色体短臂朝向端粒的26kb区域，IFITM10的定位和功能尚未明确。并且3个IFITM亚家族的功能也相差较大。在此，我们对于脊椎动物IFITM家族基因进行了简单的进化分析，希望揭示各亚家族成员在进化过程中之间的关系及其进化的历程。选取了斑马鱼、野猪、非洲爪蟾蜍、小家鼠、智人、大鼠、牙鲆科、鲤鱼、东北虎、猫、黑猩猩、家牛、绵羊等物种进行种系分析，进行相关的数

5、据分析并制作种系发生树。　　2IFITM拓扑结构及其细胞定位　　人类和小鼠各表达有5个IFITM家族成员，人类表达IFITM1、IFITM2、IFITM3、IFITM5、IFITM10，小鼠表达ifitm1、ifitm2、ifitm3、ifitm5、ifitm6。IFITM家族成员具有2个疏水区，被一个称为保守性细胞内环结构(conservedintracellularloop，CIL)的保守区分开。IFITM家族属于IFITM1(CD225)蛋白超家族，大约有300个成员，在第一个跨膜区和CIL区具有同源性。　　IFITM分子

6、2个疏水区被CIL所分开已经清楚，但对于这两个疏水区是否跨膜或仅仅就只是位于膜内层还有争论。大致可归纳为以下3种模型:IFITM分子C末端(C-terminaldomain，CTD)及N末端(N-terminaldomain，NTD)位于细胞膜外，而CIL位于细胞质;IFITM分子CTD、NTD及CIL都位于细胞质膜上及胞质区，并且C端及N端都无跨越细胞膜脂质双分子层;IFITM分子CTD位于胞膜外，而NTD及CIL位于细胞质膜上及胞质区。虽然每一种模型都有各自的理论依据，但还需要更加充实的实验来证明。早期的研究发现:IFITM

7、3分子CTD和NTD能够与细胞外抗体结合，推测IFITM3具有2个跨膜区。质谱分析(massspectrometry，MS)发现，IFITM3分子N端第24位氨基酸-赖氨酸发生泛素化的几率较大，但泛素化只有在其NTD处于细胞质中才会发生。同样，IFITM3分子N末端的酪氨酸(Y20)，在X格蛋白介导的内吞过程中会发生磷酸化，这些资料都支持N端及C端都处在胞质内。　　IFITM分子在组织及细胞中广泛分布。IFITM1主要位于细胞膜和早期内体，在胞膜上主要集中于脂筏结构，并能够与细胞表面分子CD19和CD81相互作用。因CD81是H

8、CV的共受体，提示IFITM1可能与HCV入胞存在着相关性。IFITM2、IFITM3主要存在于晚期内体和溶酶体，并且与脑Ras相关蛋白7(Rasrelatedproteinsinbrain7，RAB7)、CD63和溶酶体相关膜蛋白1(lysosomal-ass