pparγ受体激动剂对aβ引起神经损伤保护作用的研究进展

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1、PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤保护作用的研究进展1PPARγ概述1.1PPARγ的结构PPARγ有9个外显子，构成4个功能结构域：①氨基端结构域，MAPK可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，磷酸化能抑制PPARγ的活性；②DNA结合结构域。PPARγ通过此结构域与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录；③转录活性调节结构域，许多核内因子与此结构域结合后可影响PPARγ的活性；④配基结合结构域，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用［4，5］。1.2PPARγ的配体及拮抗剂PPARγ的配体包括天然配体和合成配体两类。天然配体主要有：

2、必需脂肪酸及其代谢产物。前列腺素衍生物，有15d-PGJ2、PGD2、PGA等，其他配基等。合成配体包括噻唑烷二酮类药物(TZD)：曲格列酮(TGZ)、罗格列酮、环格列酮和吡格列酮［6］，羧酸类激动剂：①非甾体类抗炎药(消炎痛、舒林酸、布洛芬)等［7］；②α-取代-A-苯基丙酸的衍生物，白三烯D4受体拮抗剂；其他类型的激动剂如异呃唑烷二酮类衍生物等。拮抗剂有：GAPK）通路。另外，在APP加工过程中的其他蛋白也参与到了炎症反应。这个炎症反应续发于Aβ的聚集导致神经斑的形成，从而引起了神经损伤和疾病的发展。淀粉样级联反应假说提出，APP的异常代谢形成非纤

3、维状和纤维状Aβ，导致胶质细胞激活，最终出现神经毒性作用。3PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤的作用PPARγ受体激动剂在调节小胶质细胞和单核细胞对β淀粉样蛋白的炎症反应中起到关键的作用。bs等采用体外实验证明：由β淀粉样蛋白刺激单核细胞或小胶质细胞的条件培养基对纯化的原代皮层神经元有毒性作用［19］。进一步研究表明:非甾体类抗炎药物噻唑烷二酮TDZ类和15-d-PGJ2等PPARγ激动药能够抑制β淀粉样蛋白刺激的小胶质细胞和单核细胞分泌神经毒性分子(促炎物质)PPARγ激活亦阻遏单核细胞分化成巨噬细胞；PPARγ激动药抑制β-淀粉样蛋白刺激的促炎

4、物质L-6，TNF-а及环氧合酶-2(COX-2)的表达，而给神经元直接应用PPARγ激动药未能改善神经元的存活，提示PPARγ激动药通过作用于单核细胞或小胶质细胞间接保护神经元。随后的研究发现PPARγ激动药曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)及15-d-PGJ2抑制神经元与小胶质细胞共培养的LPS诱导的神经元的死亡［20］。因此，PPARγ激动药可能通过阻断单核细胞或小胶质细胞神经毒性分子的产生保护神经元。Kitamura等采用ura等学者进一步证明，非甾体类抗炎药物布洛芬（in-domethacin）、阿斯匹林

5、、15-d-PGJ2及PGD2等PPARγ激动药能够抑制LPS和IFN-γ诱导的培养的胶质细胞中COX-2蛋白的表达。以上结果提示PPARγ激动药对AD患者脑中的炎症反应具有抑制作用。Heneka表明，PPARγ受体激动剂能够产生抗炎,抗淀粉样沉积的作用。所以PPARγ对Ａβ沉积引起的AD有保护作用。在一些流行病学的研究中，非甾体抗炎药的应用能够降低AD的危险性。但在预实验中表明并不是所有的非甾体抗炎药对AD都有治疗效果。同时是PPARγ受体激动剂的非甾体抗炎药才有这样的治疗效果。目前有两种临床药即吲哚美辛和布洛芬证实了PPARγ受体激活在AD病人中的

6、有效性。最近的数据显示，PPARγ能够调节阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的淀粉样蛋白的联级反应。Sastre等报道了PPARγ受体激动剂通过对β-分泌酶的影响从而调节了APP的加工过程。PPARγ受体激动剂通过降低促β分泌酶表达的因子释放，使APP无损伤性分解代谢，从而减少了Aβ的产生。无论是在细胞单独表达PPARγ或PPARγ连同RXR一起表达时APP的蛋白水平分别显著下降了35%和50%，这也暗示在转录后水平上PPARγ的调节影响了APP的表达，最终降低了Aβ的水平。Camacho等研究表明活化的PPARγ受体直接抑制了

7、β-分泌酶，进而影响Aβ外形的稳定性，提示一种快速降解机制的激活。也有人一直认为非甾体抗炎药(同时也是PPARγ受体激动剂)可直接通过γ-分泌酶影响淀粉样蛋白的产生。ColinK等认为非甾体抗炎药，噻唑烷二酮类和内源性配体前列腺素作为PPARγ受体激动剂能够抑制Aβ引起促炎症介质的释放。小胶质细胞、单核细胞和星型胶质细胞在细胞毒性刺激下会释放大量的炎症介质。PPARγ受体激活能够阻止小胶质细胞、单核细胞的分化。同时，PPARγ受体激动剂能够抑制白介素-6和肿瘤坏死因子基因的表达。此外，PPARγ激动剂抑制环氧化酶-2的表达。这些数据都表明PPARγ受体

8、激活剂通过调节了小胶质细胞和单核细胞抑制了Aβ引起的炎症反应。总之，PPARγ是目前AD病研究