erk1-2信号通路对t淋巴细胞的影响

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1、ERK1/2信号通路对T淋巴细胞的影响［关键词］细胞外信号调节激酶1/2；信号通路；T淋巴细胞；活化；增殖；凋亡丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)普遍存在于低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，且具有生物进化的高度保守性。MAPK信号通路能将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起多种生物学反应。目前已发现多条并行的MAPK信号通路如ERK1/2、p38、JNK等，其中ERK1/2信号通路被认为是经典的MAPK信号通路。近年来发现，ERK1/2信号通路的激活能促进T淋巴细胞的活化、增殖并抑制其凋亡。1ERK1/2信号通路的

2、生物学特点ERK1/2是由Boulton等在20世纪90年代初期先后分离鉴定出的一种蛋白激酶，分子质量分别为44kD和42kD，它们有90%的同源性，在结合底物的中心区有更高的表达，但在组织中的相对含量有所差异［1］。目前对ERK1/2信号通路的激活过程及生物学意义已有了较深入的认识，ERK1/2信号通路的活化是将信号从细胞膜表面受体转导至核内的关键,参与这一转导过程的有GTPase、Ras、Raf-1、丝/苏氨酸激酶和MEK1/2双特异性激酶等；ERK1/2信号通路是由一个小GTP蛋白连接活化的受体酪氨酸激酶和胞浆蛋白组成的级联反应，其活化的中心是使Ras进行鸟苷酸交换

3、变成其活化形式RasGTP，并需要Ras、Raf-1蛋白参与。PD98059和U0126是ERK1/2信号通路的特异性抑制剂，它们可以通过抑制MEK1/2的活性阻止ERK1/2的磷酸化，从而起到阻断ERK1/2信号通路的作用。平时ERK1/2位于胞浆内，一旦被激活，ERK1/2迅速穿过核膜并通过磷酸化反应调节某些转录因子的活性如NF-AT、AP-1、NF-κB等，这些转录因子进一步调节它们各自靶基因的转录，引起特定蛋白的表达或活性改变，最终调节细胞代谢和功能并影响细胞产生特定的生物学效应［2］(见图1)。2ERK1/2信号通路对T淋巴细胞的影响2.1ERK1/2信号通路对

4、T淋巴细胞活化的影响CD69、CD25是T淋巴细胞活化的标志，Okamoto等［3］用12.5μmol/LU0126和50μmol/LPD98059处理人的外周血T细胞，抗CD28抗体刺激3天，CD25-FITC单抗和CD69-PE单抗染色，流式分析表明，U0126和PD98059较对照组均能明显减少CD69、CD25的表达。Dumont等［4］用37μmol/LPD98059处理人的T细胞，1ng/mlPMA刺激14h，CD69-PE单抗染色，流式分析表明，PD98059较对照组能阻止ERK1/2的磷酸化，并能部分抑制CD69的表达。CD43分子是一个重链跨膜糖基化蛋白

5、，常表达在造血细胞表面，用抗CD43单抗L10孵育Jurkat细胞，结果发现CD69的表达上调，而用PD98059预处理后，CD69的表达减少50%，提示ERK1/2信号通路的激活促进CD43分子介导的Jurkat细胞的活化［5］。T淋巴细胞活化时能大量分泌IL-2。HughesFulford等［6］用5μg/mlConA刺激JurkatE6-1细胞，收集细胞裂解物，A刺激，结果显示U0126阻止IL-2、IL-2Rα的蛋白合成分别减少99%、94%，以上结果说明JurkatE6-1细胞的活化由ERK1/2信号通路所介导。另有研究认为，ERK1/2信号通路不影响T淋巴细胞

6、的活化，Koike等［7］用25μmol/LPD98059处理脾脏纯化的T细胞，抗TCR抗体刺激，结果显示，PD98059较对照组仅能轻微影响CD69、CD25的表达。Barata等［8］用10ng/mlIL-7刺激急性淋巴细胞性白血病T细胞(acutelymphoblasticleukemia，T-ALL)，流式检测发现IL-7能上调CD69的表达，而用PD98059预处理后不影响CD69的表达，这表明ERK1/2信号通路不能影响IL-7介导的T-ALL的活化。可见，多数研究表明ERK1/2信号通路的激活能促进T淋巴细胞的活化。2.2ERK1/2信号通路对T淋巴细胞增殖

7、的影响Sharp等［9］用25μmol/LPD98059处理CD4+淋巴结T细胞，10ng抗CD3抗体刺激3天，［3H］胸苷掺入法检测，结果发现25μmol/LPD98059可使T细胞增殖减少14%，用17.5μmol/LPD98059处理小鼠的胸腺细胞，PMA刺激3天，［3H］胸苷掺入法检测，结果发现PD98059能有效抑制胸腺细胞的增殖。Dumont等［4］用PD98059处理纯化的T细胞，抗CD3抗体刺激3天，［3H］胸苷掺入法检测发现，PD98059能抑制T细胞增殖。Mariathasan等［10］用12.5μmol/