放射对肿瘤干细胞信号通路的影响

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1、肿瘤放射抗拒性的研究进展摘要：肿瘤是我国常见恶性疾病之一，放射治疗是其重要的治疗手段之一，放疗后复发与转移导致了放射治疗的失败，而肿瘤干细胞的放射抗性在其中扮演着重要角色。肿瘤干细胞假说是近年来提出的一种新理论，具有自我更新、多向分化等多种潜能，是肿瘤预后不良的一个重要因素，此概念的提出为研究肿瘤的发生、发展、治疗提供了新视野。肿瘤干细胞放射抗性的相关机制错综复杂，其中涉及凋亡基因的调控、DNA损伤修复能力、细胞周期状态以及多种分子信号通路的改变。文章对肿瘤干细胞的起源、肿瘤干细胞放射抗拒生物特性和

2、相关机制及其临床意义,研究前景进行了阐述。关键词：肿瘤干细胞；放射抗拒Abstract:Tumorisoneofthemostcommonmalignantdiseases,radiationtherapyisoneoftheimportantmeasuresoftreatment,recurrenceandmetastasisafterradiotherapycausethefailureoftheradiotherapy,radiationresistanceandcancerstemcells

3、playanimportantroleinit.Cancerstemcellhypothesisisanewtheoryputforwardinrecentyears.Cancerstemcellhasthepotentialofself-renewalandmulti-directionaldifferentiation,whichisanimportantfactoroftumorprognosis.Theconceptisprovidesanewperspectivefortheresearc

4、h,developmentandtreatmentoftumor.Radiationresistivemechanismoftumorstemcellsiscomplex,involvingapoptosisgeneregulation,DNAdamagerepairability,thechangeofthestateofthecellcycleaswellasavarietyofmolecularsignalingpathways.Thisarticlewillshowthatrecentori

5、gin,radiationresistbiologicalcharacteristics,mechanism,clinicalsignificanceandresearchprospectsofcancerstemcells.Keywords:cancerstemcells;radiationresistance;molecularsignalingpathways1肿瘤干细胞的起源目前存在两种肿瘤形成学说，即随机学说与阶层学说[1]。随机学说认为所有肿瘤细胞是功能同质的，每个肿瘤细胞都有形成肿瘤的

6、能力，但其进入细胞周期增殖分裂是由一些低概率的随机事件控制。因此，要阐明肿瘤的生物学特性必须研究全部肿瘤细胞。而阶层学说认为，肿瘤细胞在功能上存在很大的异质性，只有极小部分肿瘤起源细胞才有成瘤能力，且成瘤率很高。这种肿瘤起源细胞即为肿瘤干细胞，与其他肿瘤细胞不同，它具有自我更新和分化能力，是肿瘤研究的靶点[2]。两种观点都有各自的实验证据，但目前肿瘤干细胞起源得到越来越多研究结果的支持[3-7]。Sell等[8]认为恶性肿瘤的产生和发展是由于干细胞的分化受阻，而不是成熟细胞的去分化。倪晓光等[9]认

7、为肿瘤干细胞是肿瘤起始事件的靶子或“第一次打击”致突变的靶标。体细胞的突变不会形成肿瘤，是因为成熟细胞存活的半衰期短，在促进事件或“第二打击”发生之前，细胞通常早已死亡。肿瘤的启动阶段必须发生在干细胞或其前体细胞，因为此类细胞存活时间较长。研究表明，肿瘤是干细胞在长期的自我更新过程中，由于多基因突变导致干细胞生长失去了正常调控而停止在分化的某一阶段无限制增殖所形成，干细胞所处的微环境通过某些信号通道以及分泌多种细胞因子来发挥调控作用，而微环境的改变致使干细胞的分化方向发生改变可能是肿瘤发生的基础。2

8、肿瘤干细胞放射抗拒性的相关机制肿瘤干细胞与非肿瘤干细胞相比具有自我更新、多向分化的潜能，在肿瘤的发生、转移和放化疗耐受中扮演着重要的角色。肿瘤干细胞产生放射抗性的机制与各种信号通路改变有关，高效的DNA损伤修复机制，抗凋亡程序的激活，细胞周期的异常调控，较高的自由基清除水平以及肿瘤干细胞的微环境有关。其中信号通路改变包括细胞外信号调节酶（ERK）,表皮生长因子调节的信号传导通路（VEGF），同源重组（HR），非同源末端链接(NHEJ)[10]，还有比较熟悉的Wnt、H