hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞

《hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、Hedgehog信号通路与肿瘤干细胞【摘要】Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和L)细胞株的时候。近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖的元凶之一。　　1Hedgehog信号通路　　　Hedgeh

2、og基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、IndianHedgehog(IHH)和DesertHedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域(Hh-N)及羧基端结构域(Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成Hh-N及Hh-C两部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子、并将其转移到

3、Hh-N的羧基端，随后在酰基转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。Hh蛋白只有通过这些翻译后的修饰过程才能获得完全功能［5～7］。Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制［8，9］。受体Ptc由肿瘤抑制基因Patched编码，是由12个跨膜区的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负调控作用。受体Smo由原癌基因Smothened编码，与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区氨基酸序列高度保守，C末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位，蛋

4、白激酶催化时结合磷酸基团。该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能，启动下游靶基因的转录；当羧基端被蛋白酶体水解后，就形成转录抑制子，抑制下游靶基因的转录［10］。Smo是Hh信号传递所必须的受体。在无Hh、Ptc的情况下，激活Smo可导致Hh靶基因的活化；基因Smo突变时，可出现与Hh基因突变相同的表征。　目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci／Gli、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci／Gli、Fu起正调控作用，Cos2、PK

5、A起负调控作用［11，12］。Gli蛋白家族成员是较大的多功能的转录因子，属于C2H2型锌指结构蛋白。　　在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，这时下游的Gli蛋白在蛋白酶体(Proteasome)内被截断，并以羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使Gli蛋白与PKA及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录。Hh-Gli通路可以诱导Ptc的转录，形成负反馈的调控环。当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不

6、敏感致使基因活化，致使Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录［13］，见图1。如图1所示在正常时，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh结合Ptch后释放Smo来阻断Ptch蛋白的功能，并通过潜伏的Gli家属转译因子激活转译靶分子(图1a)。Gli蛋白可以通过与Su(fu)蛋白的抑制物的结合来调节。　　2肿瘤干细胞　　1994年Lapidot等首次通过特异细胞表面标志分离出了人急性粒细胞白血病干细胞(1eukemicstemcells，LSC)，发现只有LSC才具有不断自我更新维持其恶性显型的作用，证明了肿瘤干细胞的客观存在。的确，无数的研

7、究业已证明肿瘤干细胞(cancerstemcells)是肿瘤中有一小部分具有干细胞性质的细胞群体。它是肿瘤形成的来源，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。这个设想很好地解释了肿瘤的异质性，即肿瘤干细胞在不同选择压力下，向不同功能方向分化、成熟，造成肿瘤细胞的群体漂移，从而形成异质性。最近乳腺癌和脑瘤中相继分离纯化出了具有特异表面标志的肿瘤干细胞，开创了实体肿瘤干细胞研究的新局面，并提出实体肿瘤也是一种干细胞疾病的理念［14～16］。　　乳腺癌实体瘤干细胞分离成功的报道，最早见于乳腺癌的研究。Hajj等［17］将病理组织标本

8、制成单细胞悬液，筛选出表达CD44、ESA、B38.1的肿瘤细胞，