神经肽ff与炎症的关系及其作用机制综述

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1、神经肽FF与炎症的关系及其作用机制综述　　神经肽FF（neuropeptideFF,NPFF）属于哺乳动物类酰胺化神经肽，最初从牛脑中分离出来，并且表现出高度保守性[1].NPFF主要分布于中枢以及外周神经系统，下丘脑部位含量最高。2000年，Bonini等[2]首次分离出NPFF最重要的2个受体基因，NPFF1受体和NPFF2受体。其中NPFF1受体主要分布于下丘脑束旁核上，NPFF2受体分布于下丘脑外侧区以及脊髓[3].近些年来，研究人员证实了NPFF具有多种生理功能，包括阿片调控，痛觉、摄食、心血

2、管作用调节，以及抗炎作用等[4-7].　　本文就NPFF在炎症方面及相应作用机制研究的最新进展作一综述。　　1NPFF与炎症关系的研究现状　　1977年，Price等[8]从软体动物神经中枢中分离出一种具有心脏兴奋作用的四肽FMRF-NH2,随后研究人员发现，在哺乳动物神经中枢中也存在对FMRF-NH2抗血清有免疫反应的物质；但鉴定结果显示，该物质并不属于FMRF-NH2肽家族，而是属于一类命名为RF-NH2的新的肽类家族[9].　　1985年，Yang等[1]从牛脑中分离出来2种具有RF-NH2免疫原

3、性的肽类物质，分别为NPFF和神经肽AF（neuropeptideAF,NPAF）。目前，关于NPFF与炎症相关性研究主要集中于炎症状态下NPFF受体在炎症细胞上的表达，以及NPFF参与不同细胞信号通路中的相互作用关系。　　1.1实验动物水平上的相关研究2011年，APK）信号通路MAPK是一类高度保守的蛋白家族，并且该类蛋白家族对于传递细胞内外信号具有重要作用。MAPK蛋白家族成员之间存在多种信号交流，且形成一系列相互交错的复杂信号X络。MAPK信号通路过程是从细胞浆到细胞核，有多种激酶和通路活化参与

4、其中，并且各级激酶之间也存在交汇作用。p38和JNK作为MAPK主要成员，被促炎因子和各种应激刺激所激活，在调节炎症反应、细胞凋亡以及神经退行性改变中发挥重要作用。另外，ERK作为MAPK家族的另一重要成员，具有调节细胞生长、迁移、痛觉传递、炎症反应等作用[13].关于NPFF与炎症之间在信号通路中的相互作用关系，2006年有研究人员发现，在大鼠NPFF1受体重组细胞上，NPFF可以激活由NPFF1受体介导的p38和JNK信号通路，但不会直接激活ERK信号通路[14].　　　　随后的研究发现，在可天然表

5、达NPFF1受体和NPFF2受体的神经细胞SK-N-SH上，通过激活NPFF2受体可以激活ERK信号通路[15].这种现象可能与细胞内激酶的不同亚型有关，也提示有可能存在新的信号通路甚至新的信号节点。最近，研究人员证实了NPFF对ERK信号通路的激活是通过蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）以及NOS介导的[16].　　2.2核转录因子（nuclearfactorofkappaB,NF-κB）信号通路NF-κB信号通路家族包含5个成员，p50（NF-κB

6、1）、p52（NF-κB2）、p65（RelA）、c-Rel和RelB.NF-κB信号通路在炎症过程中广泛存在，多种外界刺激以及激酶均可通过蛋白酶体途径活化NF-κB,使其进入核内进行调控基因转录。　　在炎症早期，白细胞介素（interleukin,IL）-1β、IL-6、IL-10、IL-17、肿瘤坏死因子-α（tumorne-crosisfactor-α，TNF-α）等炎症因子都可激活p38和ERK信号通路，随后活化N

7、F-κB,启动相应基因转录表达[17].NF-κB在不同疾病炎症部位都有很高的活化程度，例如在类风湿关节炎患者体内，NF-κB可在其炎症滑膜组织内呈现过度表达；幽门螺杆菌相关性胃炎患者体内的胃上皮细胞中也可出现NF-κB活性的显着增强[18-19].2012年，Sun等[16]发现，NPFF在激活dSH-SY5Y细胞膜上的NPFF2受体后，通过NOS系统作用分别时间依赖和浓度依赖地激活以p65为主的NF-κB信号通路。另外，该小组研究了NPFF

8、所激活的ERK信号通路和NF-κB信号通路之间可能存在的关系，研究显示，NPFF对NF-κB信号通路的激活是不依赖ERK信号通路的，ERK信号通路抑制剂并不能抑制NPFF对NF-κB信号通路的激活，也就是说，NPFF在参与炎症信号通路的过程中，ERK和NF-κB信号通路是分别进入细胞核实现进一步信号传导的。　　3结语　　NPFF作为具有多重炎性生理活性的肽类小分子物质，将逐步成为炎症相关领域研