神经肽与慢阻肺和哮喘气道炎症关系研究综述

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1、神经肽与慢阻肺和哮喘气道炎症关系研究综述气道非肾上腺素能非胆碱能（non-adrenergion-cholinergic,NANC）感觉神经可分泌释放重要的神经递质-神经肽，也有部分神经肽由肺神经内分泌细胞（pulmonaryneuroendocrinecells,PNECs）所分泌。NANC神经的兴奋性神经（e-NANC）受到各种因素刺激后可释放P物质（substanceP,SP）、神经激肽（neurokinin,NK）和降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide,CGRP）等具有收缩气道平滑肌作用的神经递质，而NANC神经的抑制性神经（i-N

2、ANC）受到刺激时可释放血管活性肠肽（asoactiveintestinalpeptide,VIP）、一氧化氮（nitrogenmonoxi-dum,NO）等具有舒张气道平滑肌作用的神经递质。目前认为，慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease）和支气管哮喘（哮喘）同属多种因素共同参与而导致的慢性气道炎症性疾病，其发生机制极为复杂。目前对神经肽与慢阻肺和哮喘气道炎症关系的研究报道越来越多。本文对其研究进展作一综述。　　　　一、i-NANC神经递质与气道炎症　　　　VIP是由肺内i-NANC神经释放的主要神经递质。VIP与其特异性VIP受

3、体结合后激活靶细胞的第二信使，从而介导产生舒张平滑肌等生物学效应。VIP具有强大的舒张气道平滑肌功效和对抗能引起气道平滑肌收缩作用的组织胺、前列腺素F2α、白三烯D4和内皮素等。此外，它还具有抗炎、舒血管和调节黏液分泌作用，同时能抑制T淋巴细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和血小板释放细胞因子[1-3].VIP能有效地抑制慢阻肺患者单个核细胞肿瘤坏死因子-α和白介素-8的分泌，并存在一定的量效关系[3].目前已有研究证实，哮喘发作期患者和慢阻肺急性加重期患者血液中VIP均明显降低，慢阻肺急性加重期明显低于稳定期，稳定期又明显低于健康人[4-5].慢阻肺和哮喘患者

4、血液中VIP明显降低的机制可能是由于其气道的炎症而破坏了NANC神经，使VIP的合成、分泌与释放减少，同时也可能因激活了肥大细胞，促使类胰蛋白酶和糜蛋白酶释放增加，从而加速VIP的酵解[5].研究证实，VIP治疗哮喘和慢阻肺气道炎症有明显效果，但外源性VIP进入机体后的半衰期极短，仅为数分钟，使临床应用受到了极大限制。因此，探讨寻找长效VIP类似物或有效的给药途径、方式可能是治疗哮喘和慢阻肺慢性气道炎症的新型而有效的方法。　　　　二、e-NANC神经递质与气道炎症　　　　1.SP神经递质　　　　该神经递质是e-NANC神经释放的一种重要的神经介质，属于速激肽类。SP不仅可强烈收缩

5、气道平滑肌，促进血浆渗漏和黏液分泌，趋化单核细胞、嗜酸性粒细胞，促使肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒等作用，而且还有增强白三烯的作用。哮喘发作期患者诱导痰中SP水平明显升高，且其含量随着病情严重程度的加重而升高。咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma,CVA）患者诱导痰的SP和嗜酸性粒细胞水平均明显升高，且SP水平与嗜酸性粒细胞百分比正相关，与PD20FEV1负相关。说明SP可直接反映CVA患者慢性气道炎症的程度，同时也可间接反映CVA患者的气道高反应性[6].慢阻肺患者血浆SP水平明显高于健康人，且急性加重期高于稳定期。其机制可能是，哮喘和慢阻肺患者的气道上皮遭受了气

6、道炎症的破坏而不完整，多种炎症介质作用于裸露的感觉神经末梢，通过轴突反射使SP释放增加，反过来又加重了气道炎症反应，从而参与了气道炎症和气道高反应性的形成[7].糖皮质激素能明显降低CVA患者诱导痰中的SP水平，提高PD20FEV1,降低气道高反应性。表明，糖皮质激素可抑制气道炎症反应和降低炎症介质的释放，同时通过增加上皮细胞膜中内肽酶的活性，使SP的降解加速而抑制了神经源性气道炎症。　　　　2.CGRP神经递质　　　　CGRP分为α和β两型，两型的生物学效应基本相似。CGRP通过与其特异性受体结合而发挥生物学效应。CGRP具有收缩气道平滑肌、舒张血管和诱导

7、气道上皮分化等作用。有研究证明，由内皮素转换酶-1（endothelinconvertingenzyme-1,ECE-1）介导产生的CGRP降解能促使气道炎症浸润，导致肺部纤维化的形成[8].这种降解产物能促进嗜酸性粒细胞浸润，刺激肥大细胞脱颗粒并释放多种血管活性物质，增加血管的通透性和气道炎症。CGRP能促进T细胞与纤维连接蛋白黏附，使其向炎症部位迁移和浸润，加重肺微血管通透性和氧化/抗氧化失衡，导致肺损伤[9].CGRP还可通过cAMP/PKA信号途径，参与I型超敏反应，引起