rassf1a基因及socs妇科肿瘤异常综合征患者中异常甲基化概述

《rassf1a基因及socs妇科肿瘤异常综合征患者中异常甲基化概述》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、RASSF1A基因及SOCS妇科肿瘤异常综合征患者中异常甲基化概述前言MDS的发病无明显年龄性别差异。原发性MDS的病因还不清楚，继发性的MDS大多因接触烧化剂、放射线、苯等引起。科学家用克隆分析技术对MDS进行研究，发现它累及粒系、红系以及巨核细胞系。由于骨髓中异常克隆细胞的分化成熟发生障碍使得它们在骨髓原位或释放入血后没多久就被破坏，出现病态造血又称无效造血。近年研究显不，MDS患者存在抑癌基因的局甲基化，而局甲基化导致的抑癌基因失活与MDS的发生发展密切相关[23]。MDS的诊断和分类标准日趋完善，过去FAB协作组把

2、MDS分成RA、RARS、RAEB、RAEB-T、CMML五型，分类根据是MDS病人外周血和骨髓里的原始细胞比例、形态学变化，环形铁幼粒细胞的数量以及单核细胞数量的不同，具体见表1。近年来世界卫生组织（DS分型标准，与FAB标准相比主要区别有以下几方面：①新增加了单系病态造血的难治性血细胞减少症，包括：RA、难治性中性粒细胞减少（RN)、难治性血小板减少(RT);②提出难治性血细胞减少伴多系病态造血,包括伴有多系病态造血的RA和伴有多系病态造血的RARS;③依据骨髓原始细胞的比例是否〉10%，把RAEB分成RAEB-1和R

3、AEB-2两种类型；④新添5q-综合征(5q-syndrome)，特指只有5号染色体长臂丢失的原发性MDS-RA;⑤去除RAEB-T型，把骨髓原始细胞>20%的患者纳入急性髓系白血病(AML)⑥取消CMML亚型，将其归为骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN);⑦增设不能分类的MDS(MDS-U)。见表4Ras相关区域家族1基因(RASSF1A)是一种肿瘤抑制基因，作为Ras的效应物它能够与DNA修复蛋白XPA发生相互作用，且通过GTP依赖形式结合Ras，对因Ras活化诱发的肿瘤产生抑制作用[4]。目前，

4、在肺癌和乳腺癌等多种实体肿瘤组织中均已检测到RASSF1A基因启动子CpG岛区存在异常甲基化且该基因表达减低或缺失[5.6]。SOCS家族与多种肿瘤的发生和进展有紧密的联系，它是一种可以抑制细胞因子转导的蛋白。近年来发现，S0CS-1和淋巴细胞的发生和分化有关，许多恶性肿瘤中都普遍的存在着S0CS-1基因的甲基化和SOCS-1基因的表达沉默。在MM、AML等许多血液病患者的血液和骨髓中都发现了SOCS-1基因的高度甲基化，使其功能失活而无法再抑制JAK/STAT通路，从而导致肿瘤细胞的复制活性增加甲基化特异性聚合酶链反应(

5、MS-PCR)是一种快速、高敏感度的基因甲基化检测方法，灵敏性高，可用于微量分析和同源基因分析，普通的甲基化检测方法可能存在因限制性内切酶消化不完全导致的假阴性，而MS-PCR作为研究DNA甲基化的最新方法则成功地避免了使用限制性内切酶的后续相关问题，且假阳性率低，还可用于处理石錯包埋样本，为检测微量基因的甲基化提供了可能。DNA甲基化可以使染色质结构发生变化，间接阻碍基因的转录。介导DNA甲基化的关键酶是DNMT，基因启动子区富含CpG的区域叫做CpG岛。利用S-腺苷基甲硫氨酸提供的甲基，使胞啼啦的第5位碳原子甲基化，从

6、而使胞瞭呢转变成5-甲基胞瞭唆。5-甲基胞啼唆(5-mC)发生去NH3能够引起CT改变，导致基因发生异常表达。CpG岛基因启动子可以被DNMT催化发生异常甲基化，使得染色体结构关闭，进而中断了基因的转录过程，导致相应的抑癌基因表达沉默。许多研究发现在造血过程中，高危组MDS中调控细胞周期和调亡的相关基因频繁发生高甲基化，某些基因的启动子因发zk异常甲基化导致表达沉默。去甲基化的药物能够使沉默基因重新表达，还可以逆转异常甲基化，诱导细胞分化和调亡。目前用于治疗MDS的去甲基化药物主要有两种：阿扎他滨(AZA)和地西他滨(DA

7、C)。地西他滨（decitabine，DAC)是天然的脱氧核苷酸的腺苷类似物，它可以通过憐酸化直接掺入DNA，同DNA甲基化转移酶共价结合，不可逆地抑制DNA甲基化转移酶活性，解除抑癌基因的高甲基化，使沉默基因恢复表达。地西他滨具有双重作用机制，低剂量时能促进细胞分化并恢复沉默基因表达；高剂量时则具有细胞毒作用[11，12]。研究发现地西他滨治疗MDS的作用机制包括直接的细胞毒杀伤作用和去甲基化作用[13]。AZA和DAC先后被美国FDA批准用于治疗MDS，这两种药物因疔效比较显著已被发达国家广泛地应用，近两年DAC在中国

8、的临床应用也逐渐普及开来。实验材料与方法1.实验材料选取2011年10月至2012年5月经山东大学齐鲁医院血液科门诊和病房收治并且诊断明确的MDS患者30例作为实验组，男22例，女8例，24?76岁，中位年龄55岁，诊断分型依据世界卫生组织(DS分型标准（见表1)，其中4例RA，3例RARS，4例RCM