程序释药技术的研究现状与进展

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1、程序释药技术的研究现状与进展　　1引言　　近年来，程序释药体系引起了人们的广泛关注。相较于传统的给药方法，程序释药技术可以使药物浓度在受药体系内较长时间内维持在有效范围内，并可以按照一定的作用规律缓慢或恒速的释放，从而很好地避免了周期性受药方式中药物释放初期的突释以及后期不能完全释放等问题，既提高了药物的利用率，也降低了药物的毒副作用（LeiLetal.,2010）.　　程序释药技术的原型可以追溯到中国古代的毒熨,这是典型的透皮释药技术，特点是利用皮肤作为药物输入体循环的门户，发挥药物的治疗作用。现代医学早期的程序释药技术主要应用于口腔（S）即属此类（周欣颖等，2011）.　　

2、4）化学靶向系指释药和效应过程与体内化学环境有关。例如肠溶载体的释药宜在pH中性或弱碱性环境中，pH敏感脂质体的释药受环境的pH值支配。国外有人将氟美松制成棕榈，以提高其脂溶性，使其选择性地向炎症部位释放。　　5）生物靶向利用生物活性大分子与药物进行化学结合，在机体内仍保持生物活性的大分子可将药物选择性地向靶细胞释放。生物靶向药物常常用于恶性肿瘤的治疗。　　3程序释药技术的研究进展　　3.1纳米释药技术　　纳米粒子作为药物和基因的载体显现出极大的潜力并被广泛研究。纳米粒子的超微小体积可使药物输送智能化，靶向定位地将药物投递到病灶局部或专一性地作用于靶细胞。纳米粒子的载体材料可屏

3、蔽药物不良气味、维持药物长期缓慢释放、延长药物半衰期和减小毒副作用等。　　ZhanguoYue等构建了一种基于磁性氧化铁纳米管的传输体系，实现了难溶抗癌药物紫杉醇的靶向输送和高效给药（ZhanguoYueetal.,2011）.通过对结晶过程的控制，可以将紫杉醇纳米晶成功地装载于纳米管内部。该体系不仅可以借助表面修饰的亲水性分子躲避内皮X状系统的识别，在体内具有较长的循环半衰期，而且能够在外加磁场的作用下展示出良好的磁靶向性，大大提高肿瘤细胞对药物的摄取量。上述纳米管在被细胞摄取后还会被溶酶体捕获，其中酸性环境能够促进氧化铁基质的降解，从而加速了难溶药物的释放。基于上述优势，该

4、给药体系与传统商品化制剂相比显示出了更好的抗肿瘤能力和更少的毒副作用，在难溶性抗肿瘤药物输送领域具有广阔的应用前景。相关结果作为封面文章发表在《AdvancedFunctionalMaterials》杂志上。　　2014年7月31日，化学领域顶级期刊《JournaloftheAmericanChemicalSociety》发表了Yan等人构建的治疗癌症的纳米给药系统新策略，即两亲性药-药缀合物纳米自输送系统（图2）,将亲水性的抗癌药物与疏水性的抗癌药物通过生物可降解的酯键连接而成两亲性药-药缀合物（PingHuangetal.,2014）.由于具有两亲特性，该两亲性药-药缀合物

5、在水中能自组装形成纳米粒子，从而实现了药物分子的纳米化。研究表明，与小分子化疗药物相比，该纳米药物具有较长的血液停留时间，更易在肿瘤部位富集。此外，该纳米药物还能有效地抑制肿瘤细胞的多药耐药性。动物实验结果表明，该纳米药物治疗效果十分显着。与以往所有报道的纳米药物不同，该研究在不需要任何载体的帮助下就能实现小分子药物的自输送，从而达到有效治疗癌症的目的。该项研究不仅为解决纳米药物研究领域的关键问题提供了新思路，而且这一学术思想还可以拓展到其它疾病的早期诊断和治疗。　　3.2离子渗透透皮释药技术　　Vyteris公司采用离子渗透透皮释药技术制备的利多卡因离子渗透透皮释药系统以温和

6、的电流通过皮肤促进药物释放。麻醉乳膏和贴片释药需长达1小时才能使皮肤麻木，而新技术只需10s.　　3.3低频超声透皮释药技术　　SontraMedical公司的利多卡因SonoPrep超声皮肤渗透给药装置，用于局麻。SonoPrep应用低频超声使皮肤产生可通过角质层的可逆微通道，增加透皮和局部治疗的药物渗透性。本品局麻起效时间可将原60s缩短至5s或更快，有助于患者避免静脉注射疼痛（LEEESetal.,2007）.　　3.4pH响应聚合物胶束技术　　pH响应的聚合物胶束的内核或外壳在肿瘤酸性pH下能发生质子化或快速化学反应，导致其物理性能发生改变。胶束对肿瘤酸性pH的响应功能

7、可以用来实现药物的快速释放、激活胶束的靶向功能、促进胶束的细胞内吞，以及促使胶束从溶酶体逃逸到细胞质溶质中，并靶向细胞核等细胞器。大量的体内和体外实验表明，pH响应型胶束输送抗癌药物可以明显增加药物在作用部位如细胞质和细胞核中的浓度，饱和癌细胞的多种抗药机制，从而克服肿瘤细胞的耐药性，提高抗癌药物的治疗效率并减少其毒副作用（许金霞等，2009）.　　Bae课题组一直致力于研究肿瘤靶向性聚合物胶束，并取得了可喜的成果。他们在2002年成功制备了具有肿瘤细胞外pH值响应性的聚组氨酸-聚乙二醇和聚