微小rna在心肌纤维化中的作用机制

《微小rna在心肌纤维化中的作用机制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、微小RNA在心肌纤维化中的作用机制张莉丝贾琼琼邵素霞河北医科大学组织胚胎学教研室关键词：微小RNA;心肌缺血;心肌纤维化;基金：河北省自然科学基金资助项目（No.H2015206440）微小RNA（miRNA）是一•种在进化中高度保守的，由18〜26个核苷酸组成的内源性单链非编码小分子RNA，目前人类已经检测出丫1000多个。miRNA结合位点通常在mKNA3’端非翻译区，通过其配对蛋白质编码基因中mKNA调控靶基因，降低反转录效率和（或）mRNA水平U1，每个miRNA可有多个靶基因，多个miRNA也可调节同一个基因，从而实现基因的调控作用。因此，miRNA虽然仅占真核细胞基因组

2、的1%~2%，但却调节编码基因的30%拉1。miRNAs参与调控多种细胞生物学过程，在增殖分化凋亡代谢等方面发挥重要作用。目前发现一些miRNAs与心血管系统发育和心血管疾病发生发展密切相关。而大量研宄表明多种miRNAs参与了心肌纤维化。木文综述miRNA在心肌纤维化中的作用。1心肌纤维化心肌纤维化是多种心脏疾病的共同难题，与心肌病、心肌梗死、心律失常、慢性心力衰竭等密切相关。当心脏缺血或发生炎症时造成心肌损伤和（或）负荷增加，代偿机制激活导致心肌肥大、心肌纤维化和心室重构。心室重构激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）[36,37]，使血管紧张素（Ang）II分泌增多，刺

3、激心肌成纤维细胞增殖，胶原蛋白合成增加，使原有的胶原增粗，新胶原沉积于原来缺乏胶原的心肌间质内，胶原体积比例增加，导致心肌间质内正常结构被破坏，使促纤维化细胞因子如转化生长因子（TGF）分泌增多，基质金属蛋白酶（MMPs）失调，发生了间质纤维化。MMPs是一组锌离子（Zn）依赖的内肽酶家族，主要功能是调节细胞外基质代谢，组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）是酮Ps的特异性抑制剂，MMPs/TTMPs的比例失调是导致心室重构的重要因素。多年来除了抑制RAAS,尚且还没有治疗心肌纤维化的有效方法，最近，miRNA的相关研宄为治疗心脏缺血后纤维化提供了新方向。2miRNA参与心肌纤维化2.

4、1miR-21miR-21可参与多个病理过程，包括癌症、心肌肥大和纤维化的发展。Liang等U21发现小鼠心肌梗死区的周围区域内miR-21表达上升，TGF-3受体(R)-III表达下降，这表明miR-21与心肌纤维化有关;Kumarswamy等［11］证实过表达miR-21的心肌成纤维细胞中TGF-PRIII表达减少而胶原蛋白的含量增加，表明TGF-PRIII是miR-21的靶基因，而TGF-pRIII可下调TGF-P1,TGF-P1已被证实与miR-21是正调节关系，因此miR-21通过下调TGE-3RIII来促进TGF-P1的表达从而导致心肌纤维化。Roy等［12］发现上调m

5、iR-21可诱导心肌纤维化从而导致小鼠心肌缺血，进一步证实miR-21抑制人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白源基因(PTRN)和肿瘤抑制基因，使磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号失活，影响Y心肌成纤维细胞生长、增殖、分化、迁移、存活和细胞N运输。磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路激活MMP-2和TiMPs,从而扰乱细胞外基质中的微妙平衡。Spryl是丝裂酶原蛋白激酶途径的重要抑制剂，在小鼠压力超负荷心功能不全模型［13］和大鼠心肌梗死模型［14］中,敲除miR-21可以使Spryl蛋白表达上调，抑制心肌成纤维细胞增殖和成纤维细胞生长因子2分泌，从而使心脏间质纤维化减弱。Adam

6、等［14］在房颤病人屮用抗miR-21药物治疗后，Spryl表达上调，抑制心肌梗死后纤维化。Tatsuguchi等证实培养心肌细胞中转染miR-21抑制剂后，miR-21抑制剂使乳大鼠心肌肥厚。提示TGF-PRIII和TGF-P1通过miR-21参与纤维化发展，三者密切相关。以上研究成果表明miR-21对调节缺血后心肌纤维化起着非常显著的作用，尽管抑制rdR-21在一定程度上减少Y纤维化，但miR-21的抑制能够加重心肌细胞肥大。心室重构是纤维化和心肌肥厚共同导致的结果，因此，在miK-21被用于预防心肌纤维化的治疗之前,需要深入研究。2.2miR-29miR-29家族包含3个成员

7、:miR-29a,miR-29b和miR-29c。整个miR-29家族上调可以减少细胞外棊质的形成，从而预防心肌纤维化。碰Rooij等城分析证实细胞外基质的组成部分中几个基因编码的3’-端非翻译区，包括弹性蛋白(ELN),原纤维蛋白(FBN)1,胶原蛋白I型al(C0L1A1)和C0L1A2和胶原蛋白IIIa1(C0L3A1),会有1个或多个潜在的结合位点对应着miR-29的序列。心肌成纤维细胞经pCMV6载体转染miR-29后，分泌总胶原蛋白减少;为了进一步验证此现