微小rna在高血糖代谢记忆中的作用及机制研究

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1、分类号学号学校代码密级博士学位论文微小在高血糖“代谢记忆”中的作用及机制研究学位申请人：钟雪玉学科专业：内科学（内分泌与代谢病指导教师：陈璐璐教授答辩日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineRoleofmicroRNAsinthePathogenesisofMetabolicMemoryD.Candidate:ZhongXueyuMajor:EndocrinologySupervisor:ChenLuluHuazhon

2、gUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay,2015华中同济7r^l_?2JJr.，一頓■‘‘■‘：：：：：麵：：；；：：：””邐■■濯”鵞■■職*爾電，■■■騙驪霸，，气：■譫聽—：独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研宄成果的总结。尽我所知，除文中己经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的研宂成果。对本文的研宂做出贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期年月日学位

3、论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被査阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密请在以上方框内打“”学位论文作者签名指导教师签名：日期：月⋯日曰期：年月广口日目录英文缩略词第一部分高血糖“代谢记忆”模型的建立弓丨胃材料及方法雜参考文献第二部分高血糖“代谢记忆”中微小及其靶基因的表达变化摘要弓胃材料及方法雜碰参考文献第三

4、部分微小在高血糖“代谢记忆”中的作用机制研究摘要华中科技大学博士学位论文弓材料及方法親舰参考文献全文总结综述附录（攻读学位期间发表论文）■华中科技大学博士学位论文徼小在髙血糖“代谢记忆”中的作用及机制研究前言随着经济的快速发展，人们的体育锻炼及饮食结构发生巨大变化，糖尿病等代谢性疾病及其相关慢性并发症的发病率也呈快速增长趋势。预计到年全世界成年糖尿病患者将达到亿’，不断增长的糖尿病患病率及死亡率已成为了巨大的社会健康问题【。年的全国调查显示中国成人糖尿病患病率已由年的急速增至，而糖尿病前期的患病率可能高达【】。高血糖状态可导致氧化应激、蛋白激酶激活、多元醇旁路激活、氨基己糖

5、通路激活，晚期糖基化终末产物的堆积以及脂质异常口，进而导致糖尿病微血管并发症及大血管并发症的发生发展，。大血管并发症包括冠心病、脑卒中及外周动脉粥样硬化等，微血管并发症则包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病变等。糖尿病血管并发症是患者致死致残的最主要原因，如何对其进行有效的防治是长期以来的医疗难题。年至年的糖尿病控制与并发症试验（显示与接受传统治疗的型糖尿病患者相比，接受强化胰岛素治疗的患者糖尿病慢性微血管并发症的发生发展均明显减慢，】。在紧接着进行的糖尿病并发症与干预流行病学试验（中，对研究中的患者继续随访发现，与在研究中使用传统治疗并在研究中改用强化治疗且糖化

6、血红蛋白（长期达标的患者相比，在研究中一开始就接受强化治疗并在试验中延续强化治疗的患者微血管与心血管并发症发病率都更低，年的英国糖尿病前瞻性研究（的结果提示严格的血糖控制在型糖尿病人群中也能减少微血管及心血管并发症的发生【，。上述几项临床研究均显示早期良好的血糖控制的确可延迟糖尿病血管并发症的发生发展。与之相对应的是，如果长期处于高血糖状态下，即使之后血糖水平降至正常，仍易发生糖尿病血管并发症，也就是高血糖“代谢记忆”，’】。目前在我国仅有的糖尿病患者接受治疗，且大华中科技大学博士学位论文部分患者尚不能做到早期的强化治疗，早已错过了纠正高血糖“代谢记忆”的时机。如何逆转该记

7、忆效应，使得早期未能良好控制血糖的糖尿病患者后期血管并发症的发生发展延缓，值得我们进行深入的研究。遗传因素既往被认为是糖尿病分型及其相关慢性并发症发生发展的决定性因素，然而仅仅是遗传因素并不能完全解释糖尿病及其相关并发症的发展因此表观遗传学的改变便被引入了糖尿病及其并发症的研究当中【’表观遗传学（是研究遗传和环境共同致病机制的有效手段，成为解释获得性遗传的新趋势。表观遗传是指细胞把遗传信息传递给子代的过程，具有可遗传、无序列的变化以及引起基因活性或功能改变的特征】。包括组蛋白修饰、甲基化及微小在内的表观遗传学改变在