vγ1γδt细胞在肿瘤免疫中的调节作用及机制研究博士论文

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1、南开大学博士学位论文Vγ1γδT细胞在肿瘤免疫中的调节作用及机制研究姓名：郝健磊申请学位级别：博士专业：生物化学与分子生物学指导教师：尹芝南2012-05中文摘要V丫l丫6T细胞在肿瘤免疫中的调节作用及机制研究小鼠外周的Y6T细胞主要由V丫1丫6T细胞和V丫4丫6T细胞两个亚群组成，这两个亚群在多种疾病和免疫应答中发挥着完全不同的功能。我们前期的工作表明，v丫41，6T细胞转输进入TCR6敲除小鼠时起到保护作用，这一作用是eomesodermin控制的。然而，VYl丫6T细胞在肿瘤免疫中的作用，尤其是V丫1丫6T细胞和vY4Y6

2、T细胞之间是否有相互作用还是未知的。在这一研究中，我们的结果表明v丫1丫6T细胞在体外和体内都抑制Vy4丫6T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，并且这一抑制作用不需要Ⅵl和V74丫6T细胞之间的接触。利用抗IL．4中和性抗体以及IL．4敲除小鼠，我们发现了这一抑制作用的关键分子为IL．4。利用重组IL．4处理体外扩增的VY4丫6T细胞时，其NKG2D、IFN-y和Perforin表达显著下降。最后，在体外Th2条件诱导的情况下，Ⅵ1丫6T细胞表达明显更高水平的GATA．3这一转录因子。所以，我们的结果首次表明Ⅵ1Y6T细胞通过不依赖细胞

3、接触以及依赖IL．4的机制抑制了V丫4丫6T细胞的抗肿瘤功能。选择性地阻断这群调节性的V丫1Y6T细胞可能对肿瘤的免疫治疗提供帮助。关键词：y6T细胞，肿瘤免疫，免疫调节AbstractRegulatoryRoleofV丫1丫6TCellsinTumorImmunityIthasbeendemonstratedthatV丫l丫6TcellsandVy4丫6Tcells，thetwomainsubsetsofperipheral丫6Tcells，havedifferentfunctionsinmanydiseases．Inourp

4、reviousreport，weshowedthatV3'43'6Tcellsexertedaprotectiveroleintumorimmuneresponsesthrougheomesodermin—controlledmechanismswhentransferredintoTCR6十mice．However，thepreciserolesofV丫1丫6Tcellsintumorimmunity,especiallywhetherVy13'6TcellsandVY43'6Tcellsinteractwitheachoth

5、er，areunknown．WedemonstratedinthisstudythatV丫1y6TcellssuppressedⅥ4y6Tcell-mediatedantitumorimmunityinvitroandinvivo，andthissuppressionwascellcontactindependent．Usinganti—IL-4neutralizingantibodyorIL-4knockoutmice，wedeterminedthesuppressivemoleculederivedfromVYl3'5Tce

6、llswasIL一4．TreatmentofinvitroexpandedVy4Y6TcellswithrecombinantIL-4significantlyreducedexpressionofNKG2D，Perforin，andIFN吖．Finally，underTh2primingcondition，V3'lY6TcellsproducedhigherlevelofGATA·3incomparisonwithVY4Y6Tcells．Therefore，ourresultsestablishedforthefirsttim

7、eanegativeregulatoryroleofⅥ1Y6Tcellsinantitumorimmunitythroughcellcontact—independentandIL一4--mediatedsuppressiononⅥ4丫6Tcells．SelectiveinactivationofthissuppressiveVY】-"／6Tcellsmaybebeneficialfortumorimmunetherapy．Keywords：丫6Tcells，tumorimmunity,immuneregulationlI南开大

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