调节性t细胞在肿瘤免疫微环境中的作用及其机制研究进展

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1、调节性T细胞在肿瘤免疫微环境中的作用及其机制研究进展　　摘要：肿瘤免疫微环境在肿瘤的演进过程中发挥着重要作用，越来越多的研究证实，调节性T细胞（Tregs）虽然在维持机体免疫稳态、预防自身免疫性疾病方面发挥着重要作用，但在肿瘤微环境内的Treg细胞却减弱机体的抗肿瘤免疫。　　关键词：肿瘤免疫免疫微环境调节性T细胞　　传统的治疗手段，如手术、化疗、放疗、内分泌治疗，生物靶向治疗对早期癌效果显著，但对中晚期甚至伴有远处转移的癌患者治疗效果却不理想。近年来对恶性肿瘤预后因素研究中，越来越受关注的是：肿瘤免疫微环

2、境中Treg细胞对肿瘤预后的影响，本文就近几年有关肿瘤免疫微环境中Treg细胞的相关文献进行梳理并综述如下。　　1调节性T细胞的来源及分类　　调节性T细胞（Regulatorycell，Treg），是指能识别靶细胞主要组织相容性复合体（MHC）分子所提呈的T细胞受体（TCR）-抗原肽，并发挥一定免疫抑制功能的T细胞。根据Treg细胞表面标志物不同，可以将Treg细胞分为天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）如CD4+、CD25+Treg和诱导产生的适应性调节性T细胞（iTreg）包括Tr1、Th3等细胞

3、，主要分泌IL-10和TGF-β发挥免疫副调控作用。另外尚有CD8Treg、NKT细胞等，与自免疫性身疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。　　2主要分子表面标志及功能　　2.1叉头状/翅膀状螺旋转录因子（forkhead/wingedhelixtranscriptionfactor，Foxp3）被认为是目前CD4+CD25+Treg最具特异性的分子标志物，是CD4+CD25+Treg生长发育和具有抑制功能所必须的核转录因子[1]。LiuF，ArugaT研究报道Foxp3能抑制肿瘤免疫，导致

4、患者生存率下降，乳腺癌浸润Foxp3Treg的数量显著高于正常乳腺组织，以癌旁组织为甚，乳腺癌浸润Foxp3Treg增多与较短的无病生存期（disease-freesurvival，DFS）和总生存（oversurvival，OS）相关[2，3]。基于这些研究，很多团体尝试通过降低Foxp3的表达来增强肿瘤免疫，但是最近的研究发现Foxp3表现出的不同表型在某些人群却与良好的预后相关。RonaldJ.deleeuw等认为Foxp3与肿瘤的预后价值取决于肿瘤的所在位置及分子分型相关，有5项研究一致认为肝癌中

5、Foxp3的表达同不良预后相关，而4项研究则认为Foxp3的表达同结直肠癌良好的预后相关，另外Foxp3对不同的乳腺癌分子亚型也有不同的预后价值[4]。是什么导致了预后差异的存在，一方面，同研究的技术差异相关，包括特定的Foxp3抗体的使用、评分策略和统计方法相关，另一方面同生物的广泛差异性相关。目前虽然关于引起Foxp3表达及促进抑制肿瘤免疫的机制不是很清楚，但已证实：T细胞的受体信号通路（TCR）、IL-2、TGF-β及转录因子等都会影响Foxp3的表达[5]。　　2.2CD127CD127是白介素（

6、IL-7）受体?链（IL-7R?），在胸腺细胞的分化、外周成熟T细胞维持稳态以及病毒感染后特异性记忆T细胞的产生及维持均起着重要的作用[6].SeddikiN，Santner-NananB[7]等发现利用CD127可以更好的识别人体外周血中CD4+CD25+Treg细胞；CD127借助其细胞表面的表达，使转录因子Foxp3能够更好的识别和隔离人体Treg细胞并进行功能分析。刘友忠等将69例甲状腺乳头状癌患者同23例结节性甲状腺肿做对照，结果发现外周血中CD4+CD25+CD127low调节性T细胞占CD4

7、+T细胞的比例与甲状腺乳头状癌腺外侵犯、淋巴结转移及并发桥本与否呈显著相关[8]。因此最新的观点认为CD4+CD25+CD127l-ow比CD4+CD25+Foxp3在特异性的检测Treg分子表明标志更有价值。　　2.3其它如CTLA-4：细胞毒淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4）虽然也可作为CD4+CD25+Treg的细胞表面标志，但它并非Treg特异性的标志，它在细胞中发挥着关键的作用，它能够扭转TCR诱导的终止信号，虽然

8、不能够影响到Treg细胞的活力，但对Treg细胞免疫突触的形成起着关键的作用[9]。GITR：是指糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-inducedtumornecrosisfactorreceptor，GITR）家族相关基因，主要在胸腺自然调节性T细胞上表达。Shimizu[10]andCohen[11]等认为GITR在Tregs表面持续高表达，并且能抑制Treg细胞的免疫抑制活性并降低机体Fox