伊班膦酸钠的临床应用课件

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伊班膦酸钠的临床应用河北医科大学生物医学工程中心刘东刚教授

1双膦酸盐与伊班膦酸钠简介

2双膦酸盐分类一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸

3焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较OOOR1OOPOPOOPCPOOOOR2O焦磷酸盐双膦酸盐

4双膦酸盐药物化学结构

5

6破骨细胞成骨细胞巨噬细胞肿瘤细胞内皮细胞双膦酸盐作用的靶细胞

7抑制肿瘤细胞的自分泌活动双膦酸盐促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭抑制破骨细胞活性双膦酸盐的生物学作用CancerResearch,2000,60(11):2949-2954Cancer,2003,97(Suppl3): 840 – 847

8双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成ATP类似物，从而抑制破骨细胞功能。含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引起破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。Cancer.2003,97(3Suppl):840-7.Bone.1999,25(1):97-106.双膦酸盐作用机制

9双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。JClinPharmacol.2004Sep;44(9):951-65.口服吸收吸收率一般<1%。静脉应用40-50%分布于血液，半衰期10-60小时；其余50-60%分布于骨，半衰期明显延长。药代动力学

10主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）预防和治疗骨质疏松症治疗变形性骨炎(paget’s病）良性高钙血症小儿成骨不全双膦酸盐的适应症

11禁忌对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血钙者禁用。合并用药本品不应与含钙溶液混合使用。同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。禁忌与合并用药

12伊班膦酸钠临床前研究

13伊班膦酸钠实验室资料伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMP3、MMP12、MMP13和MMP20等的活性。AnticancerDrugs.2002,13(13):245-254伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP、VEGF的分泌及其活性。AnnOncol,2003,14(7):1468-1476

14DrDumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制（Mevalonatepathway、Caspase-3enzyme）能显著抑制PC-3癌细胞生长。EurUrol2004,45(4):521-528HiragaT等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。CancerRes.2001,61(11):4418-4424

15FournierP等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。CancerRes.2002.62(22):6538-6544伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。CancerRes.2000,60(11):2949-2954

16诱导细胞凋亡NeaderM等动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的病损。未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。当溶骨病灶<6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33to-0.81mm2/4天)。如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。IntJCancer.2003Nov10;107(3):468-77.

17*P<0.05JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.伊班膦酸钠对激素和药物抵抗前列腺癌细胞和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用*P<0.05

18诱导前列腺癌细胞DU-145或乳腺癌细胞MCF-7凋亡*P<0.05JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.*P<0.05

19JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.伊班膦酸钠对半胱天冬酶3/7活性的作用*P<0.05

20伊班膦酸钠+化疗药物伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用。IntJCancer.1999,83(10):263-269

21伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用

22伊班膦酸钠治疗高钙血症多中心、开放、随机对照临床试验:72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组伊班膦酸钠组（n=37）：2或4mg伊班膦酸钠静滴帕米膦酸钠组（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴。SupportCareCancer.2003,(11):539-47.

23艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤50例多发性骨髓瘤患者，随机分组，化疗组(n=25)：长春新碱+阿霉素+地塞米松方案艾本联合组(n=25)：化疗+艾本4mg静滴(化疗前2天应用艾本),4周为一个周期，治疗4个周期。KPS评分单纯化疗组18例患者增加20分，联合化疗组23例增加20分临床荟萃.2007,22(24):1790-1.两组止痛疗效差异显著P<0.05

24与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨痛评分)p<0.00152名骨转移患者根据疾病性质分为三组，给予放疗和伊班膦酸钠治疗10个月骨痛评分：ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.

25与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(鸦片消耗百分率)ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.p<0.001

26ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.溶骨组骨密度增加到疗前的三倍，混合组增加两倍与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨密度)p<0.05

27伊班膦酸治疗乳腺癌骨骼并发症466名乳腺癌患者，随机分为2mg、6mg伊班膦酸钠或安慰剂，每4周一次，连续2年。AnnOcol2003,14(9):1399-1405安慰剂组6mg伊班组p-值所有新骨骼事件1.481.190.004椎体骨折0.820.710.023需要放疗的骨骼事件1.090.910.012需要手术的骨骼事件0.620.560.06第一次骨骼事件发生时间33.1周50.6周0.018

28AnnOcol2003,14(9):1399-1405SeminOncol2004，31:67-72伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛

29伊班膦酸钠与唑来膦酸抑制作用比较乳腺癌骨转移患者随机接受每日伊班膦酸钠50mg口服(n=137)或唑来膦酸4mg、每4周一次静脉滴注(n=138)。12周时，两组患者骨吸收指标降低水平相当(P>0.05)。Oncologist2006;11(Suppl1):27-33两组患者血清I型胶原蛋白C端肽(S-CTX)的改变

30预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症结论：伊班膦酸钠可增加骨密度，使骨转换正常.ClinCancerRes.2008Oct1;14(19):6336-42P<0.01P<0.01131例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑1mg/天的绝经后妇女，其中50例已出现全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服150mg/月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长2年。

31伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛结果：伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P<0.03)。整个观察期内，5例（16%）降低了止痛药物使用剂量，19例（59%）剂量维持不变。16例（50%）溶骨病灶数量维持不变。AnticancerRes.2006;26(4B):3133-6.32例新诊断为非小细胞肺癌IV期的患者（腺癌14例、鳞癌14例、大细胞癌4例，其中7例合并高血钙），伊班膦酸钠4mg、20分钟快速静滴(250ml），每3～4周一次，连续4～24月。

32伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移64例肺癌患者：化疗组(n=26)：采用长春瑞宾或吉西他滨+顺铂方案联合组(n=38)：化疗+伊班膦酸钠4mg静滴（化疗结束后第1天应用），每4周重复一个周期,治疗4个周期。中国癌症杂志.2008,18(11):847-9.两组患者疗前疗后血肌酐水平差异不显著（P>0.05），患者耐药性良好。（P<0.01）

33伊班膦酸钠降低结肠癌患者骨骼事件安慰剂伊班膦酸p-值骨骼事件发生率78%39%p=0.019骨骼事件/年3.142.36p=0.018第一次骨骼事件发生时间93天>279天p=0.009发生骨损害时间81天214天p=0.018EurJCancerCare(Engl).2007;16(6):539-42.73例结肠癌患者，随机接受6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4周一次。结果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。

34艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移《中国肿瘤临床》2004;31(7):398-401.P<0.05P>0.0580例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌），随机分为两组，治疗组40例:艾本静脉滴注+局部放疗；对照组40例:只采用局部放疗,观察期一年。

35《中国肿瘤临床》2004;31(7):398-401.艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移P<0.05P<0.001

36艾本联合化疗治疗骨转移化疗组(n=40)：单纯化疗艾本联合组(n=40)：化疗+艾本4mg静滴，每3-4周重复1个周期，治疗2个周期。第三军医大学学报.2006,28(l8):1903-5.两组各指标差异显著(P<0.05)80例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌）随机分组：

37伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料，不损害肾功能，采用负荷剂量，即6mg/d，连续3天，6mg/d连续使用3天每，4周1次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。TherClinRiskManag,2008,4(2):453–458memo,2009,2(3):161–165TheOncologist.2006,11(suppl_1)27-33.负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性

38负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛JClinOncol28,2010(suppl;abstre19507)VAS疼痛评分结果：7天内患者疼痛分值显著降低(P<0.01)，14天观察期内止痛持续有效，止痛药物使用减少，未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。13例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量:6mg/天，静滴15min，连续3天强化治疗。

39负荷剂量治疗肺癌骨转移痛肿瘤.2008,28(4):350-352.结果：4例治疗后吗啡用量减少;高钙血症患者血钙降为正常，疗后疼痛缓解率为86.2%，完全缓解率为27.6%。患者未出现肾脏毒性反应。（P<0.001）30例伴有骨转移的晚期非小细胞肺癌患者，接受6mg伊班膦酸钠静滴、连续3天，后续治疗6mg/3-4周。

40IntJClinOncol.2011Jan18.[Epubaheadofprint]静脉唑来膦酸vs口服伊班膦酸作用NSCLC骨转移患者s-CTX和B-ALP静脉唑来膦酸和口服伊班膦酸降低骨吸收同样有效(P>0.05)55例（评价53例）发生至少1处骨转移的NSCLC患者，随机接受静唑来膦酸(n=26)4 mg/4周,或口服伊班膦酸（n=27)50 mg/天

41负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛[abstract897].EurJCancer1:S270,2003(suppl5)SeminOncol2004，31:67-72结果：治疗第2天，疼痛有效缓解率为83%，其中25％的患者疼痛完全缓解。第3天骨痛评分由6.8降低到2.5(P＜0.001）。患者体能状态改善，85%的患者止痛药的使用剂量减少了1/2。一项开放、前瞻性研究中，共入组了53例泌尿系统癌症患者，接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗6mg/4周，连续观察20周

42负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛JClinOncology,2004,22(17).3587-92.结果：7天内患者疼痛分值显著降低(P<0.001)，至少6周观察期内止痛持续有效，生存质量明显提高（P<0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。18例恶性肿瘤晚期骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤)，应用吗啡类药物400mg/天止痛效果不佳，采用伊班膦酸钠静脉4mg/天连续4天强化治疗。

43一名原发性甲状旁腺功能亢进女性患者，血钙高达6mmol/L，急性肾衰竭，透析和降钙素等常规治疗降低血钙作用短暂。基于伊班膦酸出色的肾脏安全性，给予大剂量6mg治疗，连续5天，使血钙在一定时间内维持较低水平，甲状旁腺摘除手术顺利进行，患者肾功能恢复正常，康复出院。大剂量伊班膦酸治疗肾衰竭高钙血症Internist(Berl).2006Mar;47(3):293-6.

44伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域中的应用

45骨质疏松症的定义骨质疏松症(osteoporosis)是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例的不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。WorldHealthOrganization(WHO),1994

4650岁以上髋部骨折发生情况万骨质疏松白皮书2008年髋部骨折流行病学196349103503006009001200200620202050髋部骨折发病率每10万人

47骨质疏松症的诊断标准与健康年轻人骨峰值比较正常BMDT值≥-1SD骨量低下-2.5SD

48绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗已发生(临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者；股骨颈或腰椎T值≤-2.5，除外继发原因；低骨量(股骨颈或腰椎T值在-1.0～-2.5之间)，使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性≥3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性≥20%者；对10年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者,临床医师判定和/或患者的选择可以进行治疗。NOF2010指南需要进行药物治疗者http://www.nof.org/professionals/clinical-guidelines

49WHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具FRAX®。数据模型基于来自全球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。WHO骨折风险评估工具——FRAX®model中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8http://www.shef.ac.uk/FRAX

50http://www.shef.ac.uk/FRAX®

51防治骨质疏松药物基础药物抑制骨吸收药促进骨形成药钙、维生素D双膦酸盐氟制剂SERMSPTH降钙素雌激素

52每日口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症BoneMinerRes.2004，19(8):1241-1249.FDA于2003年5月批准了伊班膦酸钠2.5mg每日口服用于预防与治疗绝经后骨质疏松症！2.5mgvs.placboP<0.00120mgvs.placboP<0.002绝经后妇女2946名，腰椎BMDT值≤—2.0(此前至少有一处椎体骨折)。随机接受：安慰剂、2.5mg伊班每日一次、20mg伊班隔日一次，每3个月服用12次，疗程3年。

53每月口服一次治疗绝经后骨质疏松症BoneMinerRes.2005，20(8):1315-1322.FDA于2005年3月批准了伊班膦酸钠150mg每月一片，治疗绝经后骨质疏松症！150mgwasfoundtobebetter(p<0.001)1609例绝经后骨质疏松症妇女，随机接受：2.5mg每日口服；50mg/50mg连续两天口服，每月一次；100mg每月一次或150mg每月一次口服。

54每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg/3个月静注一次（15-30s），治疗绝经后骨质疏松！ArthritisRheum.2006,54(6):1838-46P<0.05DIVA试验:1395名绝经后骨质疏松症（55-80岁，腰椎BMDT值＜-2.5），所有患者接受钙剂500mg/天和维生素D400IU/天基础治疗。

55降低非椎体骨折的疗效分析CurrentMedicalResearch&Opinion2010,26(3),599–604.DIVA试验结果非椎体骨折post-hoc分析：高剂量组：静脉治疗组（2mg/2月、3mg/3月，年累积剂量均为12mg）低剂量组：每日口服组（2.5mg/日、年累积剂量均为5.5mg）2年后非椎体骨折发生率骨折发生率4.8

56艾本治疗绝经后骨质疏松症的随机、开放、多中心对照试验负责单位：北京协和医院主要研究者：邢小平参加单位：中国人民解放军总医院上海交通大学附属第六人民医院研究起止日期：2005年1月——2006年8月试验组：艾本静滴2mg/3月对照组：福善美口服70mg/周艾本临床试验

57主要指标骨密度结果与基线比较：*P<0.001；艾本组与福善美组比较#P<0.05JBoneMinerMetab.2010,28(3):299-305.

58骨代谢生化指标与基线比较：*P<0.001；艾本组与福善美组比较#P<0.05，##P<0.001碱性磷酸酶Ⅰ型胶原羧基末端肽JBoneMinerMetab.2010,28(3):299-305.

59身高改变：治疗前、治疗6月和12月身高无明显改变胸腰椎新发骨折：X光侧位片未发现新的胸腰椎骨折椎体外新发骨折：未出现非暴力脆性骨折发生SFDA于2009年1月批准艾本2mg每3个月静滴一次，治疗绝经后骨质疏松症！身高改变、椎体及椎体外新发骨折

60伊班膦酸钠降低骨折风险四项临床试验荟萃分析：N=8710例CurrMedResOpin2008,Vol.24:237–245

61降低椎体骨折发生率比较%椎体骨折发生率本研究统计了6项为期三年的随机双盲试验，涉及14087名妇女患者，研究目的是比较几种含氮口服双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，减少椎体骨折的几率。CurrMedResOpin.2008;24(9):2669-77.44-47%41-49%62%

62Bone2007;41(5):s8-15.非椎体骨折发生率降低非椎体骨折发生率比较口服双膦酸盐疗效比较

63口服双膦酸盐依从性与疗效的关系MayoClinProc.2006;81:1013–22.处方符合率骨折发生率

64BPs的依从性和持续性与骨折风险间的关系1990年—2006年各类有关BPs治疗骨质疏松症的临床报道中，对符合依从性和持续性的研究进行分析，共有35537名妇女进入分析系统。服药与处方符合率（MPR）达80%以上并持续应用BPs药物达24个月的患者骨折的发生率明显低于服药与处方符合率小于80%的患者（8.5%vs10.7%，p<0.001）。BMCMusculoskeletDisord2007.8(1):97

65依从性差与BPs疗效丢失的关系在对8822名新应用BPs的患者进行的研究中发现：MPR≥80%的BPs患者骨折的风险性比MPR<80%的患者降低了45%，而MPR<20%的人群骨折的风险性比MPR≥90%的人群高80%。结论为：BPs药物的依从性与临床疗效间关系密切。要想获得最佳的临床疗效，必须重视BPs药物的依从性。OsteoporosInt2007.Sep.14

66静脉伊班膦酸钠的依从性依从性ClinTher2008;30(4):605-21p＜0.001结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。

67治疗男性骨质疏松症JEndocrinolInvest.2003;26(8):728-32.治疗后各部位骨密度（BMD）增加情况：部位BMD增加p-值腰椎6.7±1.5%p<0.001大转子3.2±0.8%p<0.001股骨颈1.4±1.1%p>0.0514名原发性骨质疏松症男性患者，平均年龄57±12岁（范围：40-73岁），所有患者应用钙和维生素D，同时接受伊班膦酸钠2mg/3个月静脉治疗，为期2年以上。

68预防男性骨质丢失Bone.2010,46(4):970-6.伊班组BMD增加差异显著p<0.01132例男性骨量低下者（年龄≥30岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服1000mg/日钙和VitD400IU/日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠150mg或安慰剂治疗，疗程12个月。

69治疗皮质激素引起的骨质疏松症OsteoporosInt..2003;14(10):801-7.两组各部位骨密度变化差异显著（p<0.001）115例皮质激素引起骨质疏松症(CIO)的患者（L2-4T值<-2.5,男性53例、女性62例），均每日补充钙剂500mg，分别接受静脉滴注伊班膦酸钠2mg/3个月或口服阿法骨化醇1μg/天，治疗3年。

70p<0.05p<0.001治疗皮质激素引起的骨质疏松症治疗3年患者疼痛缓解及发生新椎体骨折情况结论：伊班膦酸钠可明显增加患者骨密度，降低椎骨骨折发生率。OsteoporosInt.2003;14(10):801-7.

71治疗透析患者骨量丢失JNephrol.2008,21(4):510-6.治疗前治疗后p-值羟基磷灰石钙88.94±31.6893.51±35.36p=0.032腰椎BMDT值-3.08±1.11-2.78±1.27p<0.0116例肾功能衰竭接受血液透析的患者，均存在骨量减少，血清PTH水平升高。接受2mg伊班膦酸钠静脉治疗，每4周一次，连续治疗48周。结果：48周时，患者(n=11)骨密度明显增加，血清PTH水平恢复正常。

72治疗肾移植后骨量丢失结果：1年后，治疗组骨量丢失减少，脊柱变形发生率降低，身高降低不明显。此外，治疗组急性期排斥反应也明显降低(11vs.22;p=0.009)。JAmSocNephrol.2001;12(7):1530.部位伊班膦酸钠组对照组p-值腰椎-0.9±6.1%-6.5±5.4%p＜0.0001股骨颈+0.5±5.2%-7.7±6.5%p＜0.0001股骨干中段+2.7±12.2%-4.0±10.9%p=0.0241年后两组各部位BMD情况：80例接受肾移植的患者，治疗组(n=40)于术前接受1mg伊班膦酸钠，术后3、6、9个月接受2mg伊班膦酸钠静脉治疗。

73澳洲进行骨折流行病研究的分组情况JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014双膦酸盐可能带来生存获益

74药物治疗与非药物治疗的死亡率SMR：统计死亡率JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014骨质疏松症药物治疗似乎降低妇女的死亡率并且男性的风险也有可能降低。双膦酸盐治疗死亡风险似乎更低。

75女性骨折风险比率的观察黑体：显著在出现骨折的女性中使用双膦酸盐治疗死亡风险较低，男性死亡率较低，相对隐身进行校正后死亡率基本相似。JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014

76Kaplan-Meiersurvivalcurves双膦酸盐、雌激素、钙+VitD对生存率的影响JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014生存的益处很早就出现，并持续至少5年

77双膦酸盐的安全性及伊班膦酸钠的优势

78SideEffectsIncludingFeverandpain发热和疼痛GIreaction胃肠道反应Ocularcomplication眼并发症Renalfailure肾衰竭Glomerulonephritis肾小球性肾炎Hypocalcemia低钙血症Hypophosphatemia低磷血症Osteonecrosis骨坏死双膦酸盐的不良反应Atrialfibrillation房颤Atypicalfracturesofthefemoralshaft股骨干非典型骨折

79AnnOncol.2006Jun;17(6):897-907.帕米膦酸二钠与唑来膦酸导致的急慢性肾损害

80警告鉴于帕米膦酸二钠和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。双膦酸盐药物肾脏安全性

81双膦酸盐药物可能与肾损害有关2007年ADRAC澳大利亚药物不良反应公报2007年第5期报告：快速静脉输注双膦酸盐药物存在肾功能损害的危险。澳大利亚药物不良反应咨询委员会已经收到帕米膦酸盐和口服利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐导致肾损害或肾衰竭的少数报告，但是唑来膦酸盐肾损害的报告数量明显偏多（总共268例报告中有31例）。尽管唑来膦酸盐导致肾功能恶化通常变现为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。与唑来膦酸盐有关31例报告中肾衰竭（16例）或肾损害（15例）。其中20例报告中唑来是唯一可疑药物。有3例报告了间质性肝炎。2/3患者报告称，不良反应发生时间介于应用唑来后1-3个月。肾功能情况不详或未说明。

82英国警示唑来膦酸的肾损害风险源自theModernHumanitiesResearchAssociation(MHRA).英国药品和保健产品管理局（MHRA）在2010年第4期《药物安全更新》中发布了有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。在英国，5mg唑来膦酸（Aclasta）静脉滴注用于治疗骨质疏松症或骨佩吉特病，4mg唑来膦酸（Zometa）静脉滴注用于减缓恶性骨肿瘤相关的骨损害或肿瘤引起的高血钙症。唑来膦酸引起肾损害和肾衰竭已有报道，尤其是在以前曾有肾功能障碍或其他风险因素的患者中。唑来膦酸的产品信息中已经包含了有关肾损害和肾衰竭的警告及相关注意事项。MHRA再次强调说明书中的警告，是因为继续收到使用该药导致的肾损害或肾衰竭报告。

83伊班膦酸钠治疗骨质疏松的肾脏安全性ClinExpRheumatol.2008Nov-Dec;26(6):1125-33.治疗前患者比率分别为:正常(>90mL/min，4.9%),轻度肾功能不全(60-<90mL/min,44.5%)，中度(30-<60mL/min，50%),严重（<30mL/min，0.4%）。

84不同肾功能肿瘤患者中双膦酸盐推荐用量AnnOncol.2009Aug;20(8):1303-17.Oncologist.2005;10Suppl1:19-24.肌酐清除率(ml/min)<3030-60>60帕米膦酸二钠不推荐延长输注时间90mg2-4h唑来膦酸不推荐3.0-3.5mg4mg15min伊班膦酸钠2mg1h4mg1h6mg15min国外：

85一项伊班膦酸钠治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性开放性研究中，入组21例患者，血清肌酐清除率为8-120ml/min，其中，4例肾功能正常，17例已有不同程度的肾功能损害，接受伊班膦酸钠6mg、30分钟静滴治疗，用药72h血肌酐和αGST水平无明显改变。CancerTreatRev2005;31(suppl1):S45.血肌酐aGST伊班膦酸钠在肾功能受损患者中的应用

86已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量的伊班膦酸钠（每天6mg*3天），持续监测血清肌酐水平28天，无一例肾功能受损的报道。Oncologist.2005;10Suppl1:14-8.血肌酐负荷剂量的伊班膦酸钠肾脏安全性

87国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息颌骨坏死2005年5月，FDA发布信息：静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状，帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书。美国牙科杂志又发布研究结果：阿仑膦酸钠可能增加颌骨坏死风险。2010年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息：舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例。肌肉骨骼痛2008年1月，美国FDA发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。2010年1月，FDA称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。食道癌自1995年10月阿仑膦酸钠上市至2008年5月，美国FDA收到23例食道癌报告，其中21例将阿仑膦酸钠作为怀疑药品，2例为并用药品；另外，欧洲和日本也收到31例患者服用阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。2010年11月，英国药品和健康产品管理局也发布了口服双膦酸盐药物可能导致食道癌的风险警示信息。肾功能衰竭2005年8月，加拿大卫生部发布消息警告唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，并提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/60673.html《中国医学论坛报》2011-4-21

88SFDA药品不良反应信息通报（第37期）（20110415）关注双膦酸盐药物的严重不良反应（国内）截至2011年2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告1072例，涉及不良反应1351例次；严重病例67例，占6.25%。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。其中骨骼肌肉损害191例次、食道损害53例次、肾功能损害20例次、下颌骨损害病例3例次。尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。建议：切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/60673.html《中国医学论坛报》2011-4-21

8912国际公认伊班膦酸钠的肾脏安全性最好伊班膦酸钠首剂反应少、不良反应轻微双膦酸盐是恶性肿瘤骨转移和骨质疏松症的标准治疗药物总结435仅伊班膦酸钠可采用“负荷剂量”，且安全性好伊班膦酸钠为作用强度高的第三代双膦酸盐

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