糖尿病的降糖药物治疗(吕庆国)课件

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糖尿病口服降糖药物治疗内分泌科吕庆国

1门诊病案（一）男，28岁，初诊糖尿病，BMI：30kg/m2空腹血糖：7.9mmol/L餐后2h血糖:10.1mmol/LHbA1c:8.1%如何处理？

2门诊病案（二）男，84岁，糖尿病1年，空腹血糖：8.5mmol/L餐后2h血糖:14.1mmol/L如何处理？

3门诊病案（三）女，46岁，诊断糖尿病2年，服用“二甲双胍0.25tid”，就诊时查血糖：空腹血糖：14.5mmol/L餐后2h血糖:17.6mmol/L如何处理？

42型糖尿病的发病机制MichaelStumvoll,etal.Lancet2005;365:1333–46.糖输出胰岛素糖尿病基因脂肪因子炎症高血糖游离脂肪酸其它因素B细胞功能障碍糖摄取脂肪分解胰岛素抵抗脂肪酸血糖

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6当今四大类口服降糖药物针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：1、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。2、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。3、延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂。4、增强胰岛素作用的药物：TZD。

7各类口服降糖药的作用部位胰岛素分泌受损格列奈类磺脲类葡萄糖苷酶抑制剂二甲双胍↓葡萄糖摄取二甲双胍胰岛素增敏剂高血糖二甲双胍胰岛素增敏剂

8当今四大类口服降糖药物1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）

9葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺脲类作用部位钾离子通道磺脲类药物作用机理通过与胰岛β细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP,细胞膜去极化,增加钙离子内流，从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛β细胞。

10第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类格列美脲(glimepiride)磺脲类药物

11药物降糖特点剂量适用范围格列苯脲（优降糖）作用最强，时间最长低血糖风险最大2.5-15mg空腹血糖餐后血糖格列齐特（达美康）中等40-240mg空腹血糖餐后血糖格列吡嗪(美吡哒）强，起效快，5-30mg餐后血糖格列喹酮(糖适平)缓和，持续短95％从肝脏代谢30-180mg餐后血糖轻度肾功能不全患者传统磺脲类建议每一种药物不可用足量，最大剂量为足量2/3

12格列吡嗪缓释片（瑞易宁）双层膜药物释放技术胰外作用：增加胰岛素敏感性，降低肝糖生成5-10mg空腹血糖餐后血糖格列美脲(亚莫利)葡萄糖浓度依赖效应，减少低血糖事件胰外作用：改善胰岛素抵抗2-8mg空腹血糖餐后血糖新型磺脲类药物

13格列美脲胰外作用：在肌肉、脂肪等组织增加葡萄糖转运子（GLU-4）的表达，增强其活性，使葡萄糖利用增加，减轻胰岛素抵抗。

14磺脲类药物效果影响因素残存胰岛细胞功能高血糖升糖激素非2型糖尿病年龄肝肾功能其他

15使用条件：尚存一定胰岛功能2型糖尿病患者不适用磺脲类药物的情况：（1）1型糖尿病（2）2型糖尿病患者发生以下情况：各种急性并发症发生某些应激状态，（3）已经出现严重的慢性并发症，晚期糖尿病肾病、心力衰竭、严重脑卒中、心肌梗塞、糖尿病足

16磺脲类药物的不良反应：低血糖：最常见，老年人尤为常见。肾功能不全，或老年患者使用需慎重。其他的副作用：很少见，消化道反应，皮疹，粒细胞减少，肝功能损害。

17当今四大类口服降糖药物1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物格列奈类药物（Meglitinide）

18磺脲类及非磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2格列奈类药物与受体的结合位点与SU不同，其结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。

19格列奈类作用特点口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。起效快，作用时间短，作用强度强

20时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)正常2型糖尿病胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低

21适应症适用于：以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。可用于老年糖尿病患者

22禁忌1、T1D患者；2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者；3、严重肝肾功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者；5、对格列奈类药物过敏者。

23当今四大类口服降糖药物2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。1、苯乙双胍（降糖灵）易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖)水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低,是目前国外惟一应用的双胍类药物。

24针对2型糖尿病的病理生理DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40高血糖胰腺肝脏肌肉胰岛素分泌受损-+二甲双胍提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入

25降糖机制全面FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-1301.KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.KirpichnikovD,etal.. In Molecularand Cell Biology of Type 2 Diabetesand its Complications.1998;14:161–163二甲双胍减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平改善胰岛素敏感性改善β细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖

26危险因素控制减轻体重抑制食欲、减少能量摄取，减少内脏和体内总的脂肪含量，改善胰岛素敏感性，且其降糖作用不依赖于体重的下降。改善血脂降低血甘油三脂、游离脂肪酸、LDL-C，增加HDL-C。与降糖及减轻体重无关。抗凝、抗血小板作用增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。

27二甲双胍作为基础用药,多种药物联合使用

28二甲双胍用法二甲双胍（美迪康、立克糖）降糖作用可维持5~6小时。每日500～1500mg二甲双胍缓释片（格华止）作用持续24小时每片剂量为500mg或850mg，每日范围250~2000mg

29适应症(1)肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；(3)T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)二甲双胍延缓糖耐量减低（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。

30禁忌症1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、孕妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。

31不良反应消化道反应主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；乳酸性酸中毒在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；过敏反应

32当今四大类口服降糖药物3、延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。

33作用机理：淀粉←胰淀粉酶α-糖苷酶抑制剂双糖，蔗糖寡多糖(-)←α-葡萄糖苷酶葡萄糖吸收入血（血糖）延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。与磺脲类比较：在降血糖时不刺激胰岛素分泌与双胍类药物不同的是:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯

34适应症α-糖苷酶抑制剂餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D发生。空腹、餐后血糖均升高的患者，与其它口服降糖药或胰岛素合用。

35不适合用α-糖苷酶抑制剂的情况不能单独应用治疗T1D和重型T2D;严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害，均不宜应用本药;由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。妊娠及哺乳期妇女;在使用帮助消化的药物

36注意事项胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,2～3周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。

37当今四大类口服降糖药物4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列酮类，GlitazonesTZD）噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂，TZDs）1.罗格列酮（Rosiglitazone，Avandia，文迪雅）2.吡格列酮（Pioglitazone，Actos）

38胰岛素抵抗;Ins分泌功能降低(约54%)胰岛素抵抗;Ins分泌功能正常(约29%)胰岛素敏感;Ins分泌功能正常(约1%)胰岛素敏感;Ins分泌功能降低(约16%)新发2型糖尿病:胰岛素抵抗广泛存在HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.圣安东尼心脏研究n=1,734随访7年，195人进展为2型糖尿病83%第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物噻唑烷二酮类早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(艾丁)。

39增强对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取，减少脂肪酸释放文迪雅TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ），并与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。核受体DNA复制

40血糖甘油三脂HDLFFA血压PAI-1微量白蛋白尿平滑肌细胞迁移和增殖LDL噻唑烷二酮类单核细胞向内皮下转移噻唑烷二酮类对心血管危险因子和动脉粥样硬化的作用机制

41临床应用胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU2.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。3.与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。

424糖耐量减低(IGT)的治疗。IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;5非糖尿病胰岛素抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。6目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。临床应用

43副作用水肿、水潴留和体重增加：水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。

44服用方法推荐剂量：罗格列酮4-8mg或匹格列酮15-45mg，早餐时1次顿服。通过激活核受体，增加蛋白质合成起作用，故TZD显示降糖作用需较长时间，一般2-4周开始起效，在6-12周出现明显疗效。

45降糖药物的选择

46良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制目标及状态分类中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.

472型糖尿病药物的选择1肥胖(BMI>25.0)非肥胖胰岛素抵抗为主胰岛素不足为主高胰岛素血症胰岛素水平低1.双胍类1.磺脲类2.胰岛素增敏剂2.列奈类3.α-糖苷酶抑制剂3.双胍类4.磺脲类4.胰岛素增敏剂

482型糖尿病药物的选择2胰岛功能检查帮助选药：IGT或早期DM

49以空腹血糖升高为主：格列苯脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列美脲（亚莫利）格列吡嗪缓释片（瑞易宁）以餐后血糖升高为主：瑞格列奈（诺和龙）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）二甲双胍（格华止）阿卡波糖（拜糖苹）

502型糖尿病药物的选择3根据空腹血糖：空腹血糖治疗方案7.0-8.0mmol/L一种口服药8.0-10.0mmol/L两种口服药联合10.0-13.0mmol/L口服药联合胰岛素(提供基础量：中效或超长效)>13.0mmol/L胰岛素治疗(短效＋中效或混合)从少量、单次开始,再根据病情,2-4周甚至1-2周调整剂量一次（TZD除外）调整药量及给药次数.同一种药物不能联用，联用药物最好不超过三种最好有一种是二甲双胍，都可合用胰岛素使用胰岛素治疗，消除糖毒性后再改用口服药物有胰岛素适应证时一定应用胰岛素治疗

51UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%单一药物治疗效差，逐年减退。2型糖尿病药物的选择4

52早期联合治疗—2～3种药物小至中等剂量联合治疗除磺脲类和格列奈类没有联合应用外，其他任意两种类型均可联合应用早期使用胰岛素联合口服药物治疗2型糖尿病药物的选择4虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素，但T2D是逐渐进展的疾病，为达到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰岛素。

532型糖尿病药物的选择5>65岁老年病人药物的选择多以餐后血糖升高为主，拜糖平最安全尽量选择作用时间短、降糖温和的药物不用优降糖

542008ADA/EASD糖尿病管理共识一经诊断：生活方式干预+二甲双胍生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素第二步第一步第三步生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮无低血糖水肿/CHF骨质流失生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b无低血糖体重下降恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素首选：充分验证的核心治疗注释：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c直至HbA1c<7%，其后至少每6个月检测1次。HbA1c≥7%时应该改变干预方式。a除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。b缺乏足够的安全性方面的临床资料DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2009,32:1–11.次选：尚未充分验证的治疗

55新型降糖药物GLP-1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物，促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放代表药物:礼来公司Byetta(Exenatide)DDP-Ⅳ抑制剂：通过抑制DPP-Ⅳ(负责降解GLP-1的酶)的活性来维持体内GLP-1水平代表药物:默克公司Januvia(sitagliptinphosphate)和诺华公司vildagliptin

56门诊病案（一）男，28岁，初诊糖尿病，BMI：30kg/m2空腹血糖：7.9mmol/L餐后2h血糖:10.1mmol/LHbA1c:8.1%如何处理？

57门诊病案（二）男，84岁，糖尿病1年，空腹血糖：8.5mmol/L餐后2h血糖:14.1mmol/L如何处理？

58门诊病案（三）女，46岁，诊断糖尿病2年，服用“二甲双胍0.25tid”，就诊时查血糖：空腹血糖：14.5mmol/L餐后2h血糖:17.6mmol/L如何处理？

59谢谢！

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