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病例分享口服药控制不佳的2型糖尿病 患者甘精胰岛素的使用十堰市人民医院内分泌科
1病史摘要患者，男性，38岁主诉：多饮、多尿、消瘦3年，再发1月。现病史：患者于3年前，无明显诱因渐出现多饮、多尿、消瘦，半年内体重下降5KG，在当地医院检查空腹血糖12.8mmol/L，尿糖2+，诊断为“2型糖尿病”。给予达美康、二甲双胍治疗后，上症渐缓解。平时基本能够坚持饮食控制及运动锻炼，先后服用迪沙片、优降糖、二甲双胍、拜糖平等药物，血糖控制一般，空腹血糖在7-9mmol/L。1月前又出现上述类似症状，不伴有肢体麻木、心悸、胸闷、浮肿，今来门诊就诊，检查空腹血糖13.7mmol/L，餐后血糖20.3mmol/L，遂住院治疗。既往史：无高血压、冠心病史。无糖尿病家族史。
2体格检查：P74次/分，BP130/80㎜Hg。神志清楚，精神尚可，查体合作，正力体型，甲状腺不大，心、肺、腹未见异常。双下肢无水肿，双足背动脉搏动正常，双侧膝腱反射对称。BMI23KG/m2
3辅助检查ECG正常肝、肾功能正常，甘油三脂3.8mmol/lGHbA1c:8.3%24h尿蛋白：118mg眼底检查：双眼视网膜未见异常。左右ABI1.1周围神经病变感觉振动阈值正常颈动脉、下肢动脉彩超：正常
4OGTT结果空腹1小时2小时3小时9.516.715.514.2血糖mmol/L10.518.120.613.0胰岛素uIU/ml1.942.273.062.56C肽ng/ml
5初步诊断2型糖尿病高甘油三脂血症
6病例特点病史长多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想空腹和餐后血糖均处于较高水平GHbA1c:8.3%伴随有脂代谢异常OGTT示B细胞功能减退问题：下一步治疗方案？
7下一步治疗方案第一步：胰岛素泵强化治疗
8胰岛素泵强化治疗胰岛素剂量调整及血糖情况日期门冬胰岛素剂量（IU）血糖（毛细血管）mmol/L早餐前午餐前晚餐前基础量（IU/H)空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h凌晨3点第1天8660.59.516.511.413.59.019.811.9第2天10680.68.311.38.512.68.611.67.8第3天128100.86.28.25.89.66.27.16.0胰岛素泵初始胰岛素剂量：0.4U/kg体重/天，其中基础量：负荷量=1:2第1天-第3天
9第二步：调整口服降糖药物，联用甘精胰岛素二甲双胍和/或拜糖苹+甘精胰岛素
10治疗期间甘精胰岛素的剂量调整空腹血糖（mmol/L)＜4.44.4-6.06.1-8.08.0-10＞10甘精胰岛素剂量调整（u）-2无需调整+2+4+6甘精胰岛素起始剂量0.2u/KG体重
11应用甘精胰岛素的剂量调整及血糖监测第4天-第14天血糖mmol/L口服药甘精胰岛素凌晨早餐前早餐后中餐前中餐后晚餐前晚餐后睡前睡前412.318.212.3二甲双胍0.5tid8u69.010.818.114.815.212.415.210.810u87.69.119.213.715.612.414.810.4+拜糖苹50mgtid12u107.48.616.911.414.49.212.19.114u127.58.514.110.512.48.913.88.5+拜糖苹早100mg中、晚各50mgtid16u146.47.210.27.310.86.28.77.616u
123个月后随访HbA1c6.3%继续维持原治疗方案
13点评该患者三种口服药治疗HbA1c仍然很高，应尽早开始胰岛素治疗甘精胰岛素一天一次，提供基础血糖的良好控制，配合餐时口服降糖药也可达到强化降糖的效果甘精胰岛素+餐时口服降糖药应用方便，患者有更好的依从性，血糖控制平稳。
14讨论
15中国糖尿病快速流行且患者群巨大NationalDiabetesResearchGroup.ChinJIntMed20:678,1981PanXR,etal.Diabetes20:1664,1997GuD,etal.Diabetologia46:1190,2003WenyingYang,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.*只筛查空腹血糖
16最新流行病学调查显示： 中国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家YangWY,etal.NEJM2010;362:1090-101糖尿病患病率糖尿病前期患病率据此推算，我国9,240万成年人有糖尿病；糖尿病前期人群1.47亿
17中国2型糖尿病患者血糖控制情况超过70%的中国2型糖尿病患者HbA1c不达标73%27%CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45.
18总队列未使用任何药物治疗仅OAD治疗胰岛素±OAD(刚开始用胰岛素<1个月)纳入人数21,7297,01212,8901,769总纳入百分数-32.3%59.3%8.1%平均HbA1c±SD(%)9.5±2.19.9±2.29.2±1.99.6±2.3至少1种大血管并发症*24.0%11.1%29.6%34.1%至少1种微血管并发症*40.5%21.6%49.2%52.5%IMPROVE基线数据显示:中国2型糖尿病患者胰岛素治疗起始延迟*一名患者可能有多种并发症起始胰岛素治疗时，HbA1c水平较高Yangetal.The5thHUAXIAEndocrinologyConference,2008.P234
19代谢活性血糖–10–5051015202530–10–5051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞功能糖尿病病程StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19微血管并发症大血管并发症2型糖尿病是一种进展性疾病 外源胰岛素的补充和替代是一个必然的过程
202型糖尿病患者的ß细胞功能会进行性下降外源胰岛素的补充和替代是疾病的自然需要0204060801009876543210123456年胰岛功能(%)确诊糖尿病50%25%糖尿病确诊之前10-15年UKPDS研究结果
21研究证明，随着糖尿病病程的延长 需要使用胰岛素的患者逐渐增加从UKPDS开始的年数(接受氯磺丙脲治疗的患者)需要加用胰岛素的患者(%)0102030405060123456UKPDS提示：在确诊6年后，大约50％以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到<6.0mmol/LWrightAetal.DiabetesCare2002;25:330–336.LusignanSetal.BMCFamilyPractice2005;6:13.
22注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a.除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。第1步一经诊断生活方式干预+二甲双胍第2步生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选:充分验证的核心治疗次选：尚未充分验证的治疗生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮-无低血糖-水肿/CHF-骨丢失生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b-无低血糖-体重减轻-恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素DiabetesCare2008(31)2008ADA/EASD共识：推荐基础胰岛素及强化胰岛素作为胰岛素起始和后续治疗方案
232008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素疗效最佳+磺脲类比较经济+格列酮类bHbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类d强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗+二甲双胍+/−格列酮类a。A1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗+基础/强化胰岛素cDiabetologia（2008）51：8－11明确的风险提示
24胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗或2010年《中国2型糖尿病防治指南》：2型糖尿病：尽早起始胰岛素治疗
25时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2糖尿病人（未治疗）正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础2糖尿病人（来得时治疗后）来得时®治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”
26甘精胰岛素是目前使空腹血糖“安全达标”最好的胰岛素时间（小时）4.03.02.01.0004812162024mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.平稳无峰作用24小时稳定控制血糖甘精胰岛素
27Treat-to-Target（n＝765）：多中心，随机对照，1－2OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周甘精胰岛素vs.NPHGlarginevs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值相似:-1.7%vs.-1.7%安全达标率提高25%的达标率(33.2%vs.26.7%,p<0.05)低血糖发生率降低近60%的夜间低血糖发生率胰岛素剂量相似:0.4-0.5IU/kgRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6
28GersteinHC,etal.DiabetMed.2006;23(7):736-742.入组对象:2型糖尿病患者(HbA1c7.5-11%),0－2种口服降糖药治疗随机分组:一组(n=206),加用来得时;一组(n=199),增加口服药剂量患者比例基线24周时基线24周时来得时®+OAD组优化OAD组%44%+61%27%P＝0.002连续2次A1C≤7％的患者百分比INSIGHT研究(T=24周)48.5%42.2%P＝NS不增加低血糖事件患者百分比%来得时®+OAD组优化OAD组N=209N=199N=209N=199OAD控制不佳,加用基础胰岛素后—更多A1C达标,更少低血糖29
29体会与总结患者多种口服药治疗血糖仍不理想，应尽快开始胰岛素治疗，尽早控制血糖达标以减少并发症的发生与发展起始胰岛素治疗方案的选择应同时考虑：疗效、方便性/依从性、安全性
30谢谢
