右美托咪定对Wilson病患者全麻术后躁动的影响

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分类号．：密级ＵＤＣ：：编。安徽医科大学学位论文右美托咪定对Ｗｉｌｓｏｎ病患者全麻术后躁动的影响Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｏｎａｇｉｔａｔｉｏｎａｆｔｅｒｇｅｎｅｒａｌ’ａｎｅｓｔｈｅｓｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＷｉｌｓｏｎｓｄｉｓｅａｓｅ张永志指导教师姓名张野教授安徽医科大学第二附属医院申请学位级别硕士专业名称麻醉学２０年提交论文日期１７年９ｎ月论文答辩日期２０１７”１１Ｊ月＿学位授予单位和日期安徽医科大学２０１７年１２月答辩委员会主席李晓红评阅人双盲２０１７年１１月 学位论文独创性声明工作及取得的砑究成果，本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究？据我所知除了文宁特一别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果？与我同工作的叵志对本研做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。：露所＂：‘学位论文作者签名：＾４＾、曰期学位论文使用授权声明留、使用学位论文的规定学校有权保留本人完全了解安徽医科大学有关保：学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许，论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索《中国有权将学位论文的标题和摘要汇编出版６愿意将本人的学位论文提交博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕二学位论文全文数据库》和《中国学位论－文Ｉ文数据库、网络及其他数字媒体形式公开出版，〉〉中全文发表，并可以以电子＿＿：：，男，ＣＮＫＩ《》在《中国博硕士ｙ位论文评价数据库》］兮编入中国知识资源总库中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本ｈ定．＇、学位论文作者签名：导师签名：日期￣：曰期：２＾飞 安徽医科大学ANHUIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文论文题目右美托咪定对Wilson病患者全麻术后躁动的影响EffectofdexmedetomidineonagitationaftergeneralanesthesiainpatientswithWilson’sdisease作者姓名张永志指导老师张野教授学科专业麻醉学研究方向麻醉药理论文工作时间2015年12月至2017年8月 目录一、缩略语表……………………………………………………………1二、中文摘要……………………………………………………………2三、英文摘要………………………………………………………………4四、正文…………………………………………………………………61．前言……………………………………………………………62.材料与方法………………………………………………………103.结果………………………………………………………………144.讨论………………………………………………………………175.结论………………………………………………………………256.参考文献…………………………………………………………25五、附录…………………………………………………………………31六、致谢……………………………………………………………………32七、综述……………………………………………………………………33 缩略词表（abbreviation）英文缩写英文名中文名DexDexmedetomidine右美托咪定WDWilson’sdiseaseWilson病HLDHepatolenticulardegeneration肝豆状核变性MAPMeanarterialbloodpressure平均动脉压NIBPNon-invasivebloodpressure无创血压HRHeartrate心率SpO2Pulseoxygensaturation脉搏血氧饱和度ECGElectrocardiogram心电图ASAAmericansocietyofanesthesiologists美国麻醉医师协会BMIBodymassindex身体质量指数SASSedation-AgitationScale镇静-躁动评分BISBispectralindex脑电双频谱指数PETCO2Pressureofend-tidalcarbondioxide呼气末二氧化碳分压PACUPostanesthesiacareunit麻醉后恢复室POCDPostoperativecognitivedysfunction术后认知功能障碍EAEmergenceagitation苏醒期躁动-1- 右美托咪定对Wilson病患者全麻术后躁动的影响摘要目的Wilson病患者因体内铜代谢障碍，引起肝、肾、脑等广泛器官损害，常合并有神经系统受累、精神症状等一系列临床表现。对于合并脾功能亢进的患者，脾切除术可有效提高患者血小板和白细胞计数，改善肝功能。研究表明，Dex辅助全身麻醉可减少麻醉药的用量，增加患者在拔管期对气管导管的耐受性，减少躁动发生率，降低患者术后的不适感，本研究拟观察Dex在Wilson病继发脾功能亢进患者全麻中的辅助效应及对术后躁动的影响。方法选取全麻下行脾切除术Wilson病患者60例，按随机数字表法分为对照组（C组）和观察组（D组），每组各30例。两组患者均于术前常规禁食、禁饮，并于术前30min给予苯巴比妥钠0.1g肌内注射。入室后即刻开放静脉通路，监测心电图（electrocardiogram，ECG）及心率（heartrate，HR）的变化、无创动脉血压（non-invasivebloodpressure，NIBP）及平均动脉压（Meanarterialbloodpressure，MAP）、脉搏血氧饱和度（saturationofpulseoxygen，SpO2）及脑电双频指数（bispectralindex，BIS）。所有患者静脉输注乳酸钠林格氏液，速度为8ml·kg-1·h-1。麻醉诱导前D组静脉以0.4μg/kg恒速泵注Dex15min，之后改为0.4μg·kg-1·h-1维持至脾切除后停止；C组患者给予等量的生理盐水等条件输入。术中维持BIS值在40~60以及PETCO2（end-tidalcarbondioxidepartialpressure，呼吸末二氧化碳分压）在35~45mmHg，按需追加顺式阿曲库铵。术毕停用瑞芬太尼和丙泊酚，静脉注射托烷司琼2mg和氟比洛芬酯注射液1.5mg/kg。患者吞咽反射恢复、自主呼吸频率>12次/min、潮气量>6ml/kg、脱机后SpO2>95%，且BIS值>90为拔除气管导管的标准。心率<50次/min者静脉注射硫酸阿托品注射液0.25mg。所有患者拔除气管导管后送PACU观察。监测并记录两组患者开始泵注药液（Dex-2- 或生理盐水）前（T0）、插管前（T1）、插管后1min（T2）、拔管前（T3）及拔管后3min（T4）的MAP、HR和SpO2；记录T3和T4时间点Riker镇静-躁动评分（SAS）；记录手术结束至拔除气管导管时间，以及心动过缓（心率<50次/min）发生情况；记录PACU停留时间。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两组独立样本t检验，计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。结果两组患者一般资料比较差异无统计学意义。与C组比较，D组T1-T4时MAP和HR变化更平稳（P<0.05，P<0.01）。与C组比较，D组T3和T4时Riker镇静-躁动评分（SAS）值均降低（P<0.05，P<0.001）。C组1例出现心动过缓，D组共8例心动过缓发生（P<0.05），D组PACU停留时间缩短（P<0.001）。结论Wilson病继发脾功能亢进患者全麻下行脾切除术，辅助以右美托咪定，血流动力学稳定，术后躁动发生率明显降低，并缩短PACU转出时间。关键词右美托咪定；Wilson病；脾切除；全身麻醉；术后躁动-3- EffectofdexmedetomidineonagitationaftergeneralanesthesiainpatientswithWilson’sdiseaseAbstractObjectiveWilson’sdiseaseisoftencombinedwithnervoussystemimpairment,mentalsymptomsandotherclinicalmanifestationsbecauseofthedisorderofcoppermetabolismorthelesionofliver,kidney,brainandotherextensiveorgans.Patientswithsplenichyperfunctionexperiencedaincreaseeffectiveincountsofplateletorleukocyteandimprovingliverfunctionbysplenectomy.Studiesshowedthatdexmedetomidinecombinedwithgeneralanesthesiahadeffectsofreducingtherequirementofanestheticanddecreasingemergenceagitation.ThepurposeofthisstudytoinvestigatetheeffectofdexmedetomidineonpreventingagitationaftergeneralanesthesiainWilson’sdiseasepatients.MethodsSixtyASAphysicalstatusclassПorclassШ,aged18-50yr,undergoingelectivesplenectomypatientswererandomizedintotwogroupsof30each,usingcomputer-generatedrandomnumbers.Twogroupsofpatientswerepreoperativefasting,nosmoking,and30minbeforesurgerytogiveluminalsodium0.1intramuscularinjection.Thechangesofelectrocardiogram(ECG)andheartrate(HR),non-invasivebloodpressure(NIBP)andmeanarterialpressure(MAP)weremeasuredbeforeandafteradmission.Arterialoxygensaturation(SpO2)andbispectralindex(BIS).AllpatientswereintravenousinfusionofsodiumlactateRinger'ssolutionatarateof8ml·kg-1·h-1.Dexmedetomidine0.4μg/kgthen0.4μg·kg-1·h-1continuousinfusionuntilthesplenectomyinGroupDbutonlynormalsalineinGroupC.IntraoperativemaintenanceofBISvalueof40to60andPETCO2(end-tidalcarbondioxidepartialpressure)in35~45mmHg,ondemandadditionalcisatracurium.Immediatelyafteradministrationofremifentanilandpropofol,intravenoustropisetron2mgand-4- flurbiprofenaxetilinjection1.5mg/kg.Patientswithswallowingreflexrecovery,spontaneousbreathingfrequency>12times/min,tidalvolume>6ml/kg,offlineafterSpO2>95%,andBISvalue>90fortheremovaloftrachealtubestandards.Heartrate<50times/minintravenousinjectionofatropinesulfateinjection0.25mg.AllpatientswereremovedfromthetrachealtubeandsenttothePACU.Meanarterialpressure(MAP),heartrate(HR)andpulseoxygensaturation(SpO2)beforetheadministration(T0),15minaftertheadministration(T1),1minafterintubation(T2),beforeextubation(T3)and3minafterextubation(T4)wererecordedbyanotheranesthesiologistwhoblindedtothepretreatment.Inaddition,relevantadverseeffectsandtimeofthepatientstransferredfromPACUwerealsorecord.Measurementdatausedtwoindependentsamplesttest,andcountdatausedχ2testorFisherexactprobabilitymethod.ResultsTherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsinthebasicdata,withgoodcomparability.SignificantstabilityofMAPorHRwasfoundinGroupDatT1-T4anddecreaseinSedation-AgitationScale(SAS)atT3-T4comparingwithGroupC(P<0.05,P<0.001).TherewasonlyonecasewithbradycardiaappearedinGroupCbuteightinGroupD(P<0.05).Furthermore,timeofthepatientstransferredfromPACUwaslongerinGroupC(P<0.001).ConclusionsDexmedetomidinecombinedwithgeneralanesthesiacouldbringmorestablehemodynamics,lowerincidencerateofpostoperativeagitationandshorteningthestayingperiodinPACU.Keywordsdexmedetomidine/Wilson’sdisease/splenectomy/generalanesthesia/postoperativeagitation-5- 右美托咪定对Wilson病患者全麻术后躁动的影响1前言Wilson病（Wilson’sdisease，WD）又称肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD)，因该类患者死亡后的尸检结果发现其肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性而得名。为一种常染色体隐性遗传性疾病，绝大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连续两代发病，是先天性铜代谢障碍性疾病。临床上以肝、脑、肾脏的功能损害为最主要表现。在这些组织和器官中，有毒的铜积累导致了神经、精神和肝脏症状，包括急性或慢性肝炎、严重的肝衰竭和肝硬化[1]。大部分WD患者，肝脏常常是铜代谢障碍的首先受累部位，约80%的患者发生肝脏症状，多表现为非特异性肝功能损害和肝硬化，且随着病程的进展，由于肝脏受损、门脉高压影响脾脏血液回流，患者往往继发脾脏肿大和脾功能亢进。类似于肝炎性肝硬化、酒精性肝硬化等其他病因的肝硬化患者，WD患者由于肝脏的持续受损和肝功能的衰退，其继发的临床表现有脾肿大（但是由于WD诊断困难复杂，且大部分病例肝脏损害症状隐匿、进展缓慢，就诊时才发现肝硬化、脾肿大甚至腹水。常造成治疗延误，甚至常常迁延进展至巨脾），以及脾功能亢进所造成的血液破坏、血小板减少、白细胞减少和贫血。血小板减少和白细胞减少增加了自发出血和细菌感染的风险。一些抗铜药，如青霉胺、三色胺和四硫代丁等，偶尔会引起骨髓性抑郁症、贫血、白细胞减少症、免疫病变，甚至是症状恶化等，因此，抗铜疗法必须经常对患者停止使用。而肝硬化所引起脾肿大、脾功能亢进以及驱铜治疗均可引起血小板减少，从而导致患者出现明显的出血倾向，反过来影响后续的驱铜治疗。对于该类患者，肝移植是WD患者脾功能亢进的有效选择，但器官短缺和高医疗成本限制了其适用性[2,3]。此外，肝移植最常见于WD暴发性肝衰竭或失代偿性肝硬化对药物治疗无效的患者[3]。WD发生神经系统症状的发生与肝移植后较差的存活率显著相关[4]，脾切除术是治疗脾功能亢进的另一个选择，对于有-6- 严重脾功能亢进者可行脾切除术[5]，可以有效改善WD患者由于脾功能亢进所导致的贫血、白细胞减少和血小板破坏，大大提升患者血小板数量，缓解WD患者的出血倾向，延长患者生存时间，改善患者全身状况，从而为后期保肝、排铜等相关疾病治疗创造有利条件。此外，脾切除术已被证明能够增加肝脏血供，减少肝纤维化及肝脏受损，部分改善患者肝脏功能[6]。但是，WD患者由于铜代谢障碍导致铜在脑组织中的沉积，同时存在较广泛的神经和精神症状。神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。随着疾病进展还可有更广泛的神经系统损害，出现小脑性共济失调、病理征、腱反射亢进、假性球麻痹、癫痫发作，以及大脑皮质、下丘脑损害体征。精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳，常伴有强笑、傻笑，也可伴有冲动行为或人格改变。这使得患者更易出现术后躁动，谵妄等认知功能障碍，增加了患者的围手术期风险和住院时间、成本，妨碍了患者的术后快速康复并延误了其后续驱铜治疗，对其远期生存明显不利。因此，WD患者术中及术后的麻醉管理，特别是术后躁动的防治成为麻醉医师的棘手问题。全麻手术后躁动也称全麻苏醒期躁动（emergenceagitation，EA），EA的预防及阻断措施主要包括术前心理干预与合理用药，术中适当的麻醉深度，在手术后期适当停止吸入性麻醉药的供给以及适当的使用镇静镇痛药物。而因脾大、脾功能亢进拟行脾切除术的WD患者常常伴有全身一般状况差，肝功能不全，低蛋白血症，高胆红素血症，贫血，神经系统损害，易紧张焦虑及潜在的、程度不一的精神障碍，对麻醉药物代谢缓慢且容易中毒，并且由于患者的脾脏常常过大兼有明显出血倾向，因而手术操作难度高，创伤大，对术中的镇静镇痛水平要求较高。针对这类患者，采用传统的围术期全身麻醉管理策略，应用咪达唑仑，丙泊酚等静脉麻醉药复合吸入麻醉药，以及阿片类、非甾体类镇痛药物，则往往存在着剂量难以把握，抑或因术中术后镇静镇痛相对不足，患者烦躁、疼痛、交感过度亢进，心脏负担加重，围术期满意度差；抑或因加大麻醉药剂量而导致患者出-7- 现肝肾功能受累，药物不良反应增多，苏醒延迟，呼吸抑制，心血管抑制，围术期低血压、组织低灌注等情况。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一种高度选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、镇痛和抗交感神经的性质；而且这些α2受体激动剂效应在临床应用剂量下几乎没有观察到呼吸抑制[7]。同时，它还产生一种特殊的镇静水平，能够提高患者参与持续评估的舒适程度和易感性。所以，是否可以使用Dex于WD继发脾大，脾功能亢进患者行脾切除手术的全麻辅助，以解决上述围术期麻醉及术后躁动问题呢？Dex最初是由美国食品和药物管理局（FDA）在1999年被批准用于气管插管与机械通气患者的短期镇静。在2008年被批准的应用范围扩展到包括围手术期和手术过程中的镇静[8]。Dex的镇静作用类似于自然睡眠，并且模仿睡眠剥夺后的深度恢复睡眠[9,10]。Dex的镇静和催眠作用是通过激活蓝斑中枢性突触前后α2受体介导的，且影响内源性睡眠促进途径[11]。目前确切的机制尚未完全清楚。Dex的镇静作用是浓度依赖性的，血浆浓度在0.2至0.3ng/mL之间可出现显著的可重复的镇静效果。血浆浓度在1.9ng/mL以上时可发生不可逆的深度镇静[12]。这些G蛋白跨膜α2受体分布在整个身体到突触前，突触后和突触外的活动部位，但Dex的许多作用是由位于脑和脊髓内的α2受体的相互作用引起的。在中枢神经系统内，α2受体主要集中在脑桥和脑干的髓质内，主要负责交感神经活动向周围神经系统的传递。Dex作用于突触前α2受体会降低去甲肾上腺素释放到自主神经系统，而作用于突触后α2受体则引起的神经元细胞膜超极化。Dex还对脊髓和脊髓以上的作用部位施加影响，以调节疼痛的输入和传递，从而发挥镇痛作用，而在外周的血管平滑肌中，α2受体可以调节血管收缩。研究表明α2激动剂的镇痛作用被认为是通过与中枢和脊髓α2受体结合来介导的：疼痛传导受到中间神经元超极化的抑制，并减少早期痛觉传导物如P物质和谷氨酸的释放[11]。关于Dex的镇痛性质研究表明，轻度至深度镇静似乎缺乏止痛功效[12,13]。Dex可以用于手术镇静并增加患者对气管插管的耐受性，美国通过两项双盲随机对照试验（其中326例患者进行治疗或诊断性手术，105例患者接受清醒的光纤插管），批准Dex用于手术镇静[14,15]。在第一个试验中，在接受0.5至1μg/kg负-8- 荷剂量的Dex组，40％和53％的患者不需要使用咪达唑仑，而安慰剂组为3％。在清醒的光纤插管研究中，Dex组中52％的患者不需要使用咪达唑仑，而在安慰剂组中则为14％。在神经外科手术中，使用Dex镇静时，皮质诱发电位受到的影响最小，癫痫样活动不会被遮蔽，因此Dex可以用于癫痫手术[16]。近年来，关于Dex进行了很多研究，涉及不同的人群，这些试验可在Gerlach等人[17]的综述中查见。Dex为临床常用的麻醉镇静镇痛辅助药物，作用部位在脑干蓝斑核的α2肾上腺素受体而非脑皮层，具有类似于可乐定的抗交感神经兴奋的作用，且其对α2肾上腺素受体的亲和力是可乐定的8倍[18,19]。在接受Dex静注的健康志愿者或重病监护室中的手术后患者中，Dex显示出明显的镇静、镇痛和抗焦虑作用。同时Dex是高选择性中枢α2肾上腺素受体激动剂，其对α2受体的亲和力是α1受体的1000多倍，可有效防止α1受体兴奋所引起的交感样症状[20]。本研究旨在观察右美托咪定在WD继发脾功能亢进患者全麻中的辅助效应及对术后躁动的影响。研究内容包括：（1）观察并记录患者开始泵注药液前（T0）、插管前（T1）、插管后1min（T2）、拔管前（T3）及拔管后3min（T4）的MAP、HR和SpO2值，并进行比较分析，了解血流动力学变化情况。（2）观察并记录患者拔管前（T3）和拔管后3min（T4）时间点的Riker镇静-躁动评分，并进行比较分析。（3）观察并记录患者手术时间，手术结束至拔除气管导管时间，在PACU停留时间，并进行比较分析。（4）观察并记录患者心动过缓（心率<50次/min）发生情况并进行比较分析。-9- 2材料与方法2.1试验材料2·1·1主要试验药品和液体注射用苯巴比妥钠（福建闽东力捷讯药业有限公司批号：161101）盐酸右美托咪定注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司批号：15062031）咪达唑仑注射液（宜昌人福药业有限公司批号:1161001）依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司批号:20150105）枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限公司批号：1151010）注射用盐酸瑞芬太尼（宜昌人福药业有限公司批号：6150311）苯磺顺阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司批号：15021722）丙泊酚注射液（西安力邦制药有限公司批号：21501203)氟比洛芬酯注射液（北京泰德制药股份有限公司批号：2E416K）甲磺酸托烷司琼注射液（北京华素制药股份有限公司批号：1501221）硫酸阿托品注射液（上海禾丰制药有限公司批号：03150103）羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液（北京费森尤斯卡比医药有限公司批号：20150051）乳酸钠林格氏液（中国大冢制药有限公司批号：5L77G3）2·1·2主要试验器材和仪器Philips-MP60型多功能监护仪(PHILIPS投资有限公司，荷兰)DrägerFabiusplus多功能麻醉机(德尔格医疗设备有限公司，德国)Graseby3500靶控输注泵(史密斯医疗器戒有限公司,英国)双道微量注射泵WZS-50F6(浙江史密斯医学仪器有限公司,中国)BISVISTA麻醉深度监测仪(Aspect医学系统公司，美国)一次性气管导管（MallinckrodtBaker公司，美国）一次性BISQuatro传感器(Aspect医学系统公司，美国)-10- 2.2试验对象2.2.1病例资料本研究经医院医学道德伦理委员会批准，患者均签署知情同意书，选取符合纳入标准的择期全麻下行脾切除术手术的WD继发脾大、脾功能亢进患者60例，其中男性28例，女性32例，年龄18~50岁，ASA分级：Ⅱ~Ⅲ级。将符合纳入标准的60例WD患者按照随机数字表法分为观察组（D组）和对照组（C组），每组各30例患者。2.2.1.1纳入标准：所有WD确诊患者，WD的诊断需结合患者的临床表现(尤其是肝脏和神经精神症状)、角膜K-F环（角膜K-F环是本病的重要体征，出现率达95%以上，位于巩膜与角膜交界处，呈绿褐色或暗棕色，宽约1.3mm，是铜在后弹力膜沉积而成）、血清铜蓝蛋白（<80mg/L是诊断WD的强烈证据）及血清铜和24小时尿铜等因素综合判断[21]；需结合脑影像学检查（磁共振、CT）、B超、血常规、血生化、凝血系列、血小板功能、骨髓穿刺等检查结果综合判断，以确诊WD病合并脾肿大和脾功能亢进；Child-Pugh分级A、B级，（见表1）；BMI（BodyMassIndex，体重指数）<30kg/m2。表1Child-Pugh评分标准Tab1Child-Pughscores临床生化指标1分2分3分肝性脑病(级)无1~23~4腹水无轻度中、重度总胆红素(μmol/L)<3434~51>51白蛋白(g/L)>3528~35<28凝血酶原时间延长(秒)<44~6>6A级:5-6分手术危险度小，预后最好，1~2年存活率100%~85%。B级:7-9分手术危险度中等，1~2年存活率80%~60%。C级:≥10分手术危险度较大，预后最差，1~2年存活率45%~35%。-11- 2.2.1.2排除标准：严重心、肺﹑肝、肾功能异常或障碍者；心率<55次/min；有服用精神药物和α肾上腺素受体激动剂病史及阿片类药物过敏者。2.2.2麻醉方法两组患者均于术前常规按照胃肠道手术标准进行相关术前准备，12小时禁食、4小时禁饮，手术当日早晨放置胃管行胃肠减压。并于术前30min给予患者注射用苯巴比妥钠0.1g肌内注射。入手术室后即刻开放静脉通路，监测心电图（electrocardiogram，ECG）、无创动脉血压（non-invasivebloodpressure，NIBP）、脉搏血氧饱和度（saturationofpulseoxygen，SpO2）及脑电双频指数（bispectralindex，BIS）。所有患者静脉输注乳酸钠林格氏液，速度为8ml·kg-1·h-1。面罩吸氧4L/min，麻醉诱导前D组于15min恒速静脉泵注Dex0.4μg/kg，之后改为0.4μg·kg-1·h-1，维持至脾切除后停止，C组患者给予等量的生理盐水等条件输入。依次注射咪达唑仑0.03mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg，以及顺式阿曲库铵0.15mg/kg，同时监测PETCO2（end-tidalcarbondioxidepartialpressure，呼吸末二氧化碳分压），3min后经口行气管内插管，轻柔操作，避免损伤牙齿、口腔及气道黏膜，气管插管成功后连接麻醉机行机械控制通气，通气方法设定为容量控制模式，潮气量调整为8~10ml/kg,吸呼比为1:2，呼吸频率每分钟12~14次，术中以瑞芬太尼和丙泊酚维持镇痛及麻醉深度，术中维持BIS值在40~60以及PETCO（2end-tidalcarbondioxidepartialpressure，呼吸末二氧化碳分压）在35~45mmHg，按需追加顺式阿曲库铵。术毕停用瑞芬太尼和丙泊酚，静脉注射托烷司琼2mg和氟比洛芬酯注射液1.5mg/kg。以患者吞咽反射恢复、自主呼吸频率>12次/min、潮气量>6ml/kg、脱机后SpO2>95%，且BIS值>90为拔除气管导管的标准。心率<50次/min者静脉注射硫酸阿托品注射液0.25mg。所有患者拔除气管导管后送PACU观察。2.2.3观察指标监测并记录两组患者开始泵注药液（Dex或生理盐水）前（T0）、插管前（T1）、插管后1min（T2）、拔管前（T3）及拔管后3min（T4）的MAP（MeanArteryPressure，平均动脉压）、HR（HeartRate，心率）和SpO2；记录T3和T4时间点Riker镇静-躁动评分（Sedation-AgitationScale，SAS）[22]；记录手术时间、手术结束至拔除气管导管时间以及患者在PACU（PostanesthesiaCare-12- Unit,麻醉后监测治疗室)停留时间（RikerSAS为4分且Steward苏醒评分≥4分即转送病房），以及心动过缓（心率<50次/min）发生情况。评价指标Riker镇静和躁动评分：见表2，Steward评分：见表3。表2Riker镇静和躁动评分Tab2RikerSedation-AgitationScale,SAS分值描述定义拉拽气管内插管，试图拔除各种导管，翻越床栏，攻击医护人7危险躁动员，在床上辗转挣扎6非常躁动需要保护性束缚并反复语言提示劝阻，咬气管插管5躁动焦虑或身体躁动，经言语提示劝阻可安静4安静合作安静，容易唤醒，服从指令嗜睡，语言刺激或轻轻摇动可唤醒并能服从简单指令，但又迅3镇静即入睡2非常镇静对躯体刺激有反应，不能交流及服从指令，有自主运动1不能唤醒对恶性刺激无或仅有轻微反应，不能交流及服从指令表3Steward苏醒评分表Tab3RecoveryScale病人状况分值1．清醒程度完全清醒2对刺激有反应1对刺激无反应02．呼吸通畅程度可按医师吩咐咳嗽2可自主维持呼吸道通畅1-13- 呼吸道需予以支持03．肢体活动程度肢体能做有意识的活动2肢体无意识活动1肢体无活动02.2.4统计学处理应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两组独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。3试验结果3.1两组患者一般资料比较两组患者在年龄、性别、身高、体质量、ASA分级、Child-Pugh分级、手术时间、手术结束至拔除气管导管时间等方面差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4：表4两组患者一般资料的比较(⎯x±s)Tab4Comparisonoftwogroupsofpatientsingeneraldata(⎯x±s)性别身高体质量ASAChild-Pugh手术时间拔管时组别年龄(岁)(男/女)(cm)(kg)Ⅱ/Ⅲ级A/B级(min)间(min)C组28.7±9.313/17165.1±6.960.3±8.122/826/4128.7±27.77.4±2.5D组30.8±9.115/15167.0±8.062.4±11.423/727/3133.6±32.18.4±3.3t/χ2值-0.9160.268-1.005-0.8040.0890.000-0.629-1.379P值0.3630.6050.3190.4250.7661.0000.5320.129-14- 3.2两组各时间点生命体征变化情况与C组比较，D组T1-T4时MAP和HR均更平稳（P<0.05，P<0.01），见图1，图2：图1.两组患者MAP变化的比较(⎯x±s,n=30)，与C组比较：*P<0.05，**P<0.01Fig1.Comparisonofchangesinvitalsignsbetweenthetwogroups(⎯x±s,n=30),ComparedwithgroupC:*P<0.05,**P<0.01图2.两组患者HR变化的比较(⎯x±s,n=30)，与C组比较：*P<0.05，**P<0.01Fig2.Comparisonofchangesinvitalsignsbetweenthetwogroups(⎯x±s,n=30),ComparedwithgroupC:*P<0.05,**P<0.01-15- 3.3两组患者T3、T4时间点RikerSAS比较与C组比较，D组T3和T4时RikerSAS值均降低（P<0.05，P<0.001），见图3：图3.两组患者T*3和T4时间点RikerSAS的比较(⎯x±s,n=30)，与C组比较：P<0.05，***P<0.001Fig3.ComparisonofRikerSASatT3andT4timepointsbetweenthetwogroups(⎯x±s,n=30).ComparedwithgroupC:*P<0.05,***P<0.001-16- 3.4两组患者心动过缓发生情况和PACU停留时间比较C组1例出现心动过缓，D组共8例心动过缓发生（P<0.05），使用阿托品后心率均回升；C组PACU停留时间长于D组（P<0.001），见表5：表5两组患者心动过缓发生情况和PACU停留时间的比较(⎯x±s,n=30)Tab5.ComparisonofbradycardiaandPACUresidencetimebetweenthetwogroups(⎯x±s,n=30)分组心动过缓（例）PACU时间（min）C组147.3±10.6D组8*19.5±4.7***t/χ2值4.70613.139P值0.0300.000注：与C组比较：*P<0.05，***P<0.001Note：ComparedwithgroupC:*P<0.05,***P<0.0014讨论WD属常染色体隐性遗传病，由Wilson在1912年首先描述，因该类死亡患者的尸检结果发现肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性，因此也称作肝豆状核变性。目前，对于WD发病机制的认识已深入到分子水平，致病基因ATP7B定位于染色体13q14．3，编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶。ATP7B基因的变异位点繁多，人类基因组数据库（GDB）中记载达300多个位点。基因突变位点具有种族特异性，我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点，即R778L,P992L和T935M，占所有突变的60%左右。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，其临床表现为铜代谢障碍造成蓄积在体内的铜离子在体内各个脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素-17- 环(Kayser-Fleischerring，K．F环)等，并造成一系列相关继发症状。由于铜离子在脑、肝、肾等各脏器沉积的先后顺序不同且数量不一，会导致出现各种各样的临床表现，如肝脾肿大、腹水、低蛋白血症、高胆红素血症、贫血、白细胞减少、凝血异常、血小板减少性紫癜、上消化道出血、门脉高压、震颤、扭转、痉挛、言语及精神障碍等。WD的世界范围发病率为1/30000～1/100000，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男性比女性稍多，如不及时恰当治疗将会致残甚至死亡。WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：1.肝型：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。2.脑型：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。3.其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。4.混合型：以上各型的组合。本次研究针对以肝脏症状为首发、已发展为脾肿大和或脾功能亢进需要行外科脾切除术的60例患者进行研究。因为肝功能受损及脾功能亢进，此类患者往往存在较严重的出、凝血功能障碍，该类手术出血风险极高，技术难度大，手术后相关并发症多。此外，基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状，所以该类患者多伴有神经损害及精神系统潜在障碍，加之手术创伤大，术后疼痛剧烈或围术期镇痛不够，患者更加容易出现术后躁动、谵妄症状和术后认知功能障碍。而这些术后不良反应往往又造成患者情绪失控，交感亢进，血压及心率剧烈升高，血流动力学不稳定，从而增加了患者手术后切口或创面出血机率，甚至导致二次手术。此外，如该患者9因脾大、脾亢而合并有血小板数量严重低下（血小板计数<30×10/L）、凝血功能-18- 严重异常、低蛋白血症、食管胃底静脉曲张并消化道出血、术中血液丢失量大等情况，甚至会造成手术后严重DIC的发生，进而导致患者出现围术期死亡的恶性事件。故针对WD患者在全麻下行脾切除术，在安全的前提下，如何最大程度减轻甚至消除患者的术后疼痛，给予患者良好的镇静，有效预防患者术后躁动、谵妄症状，降低术后认知功障碍的发生率，加速患者术后康复是该类型特殊患者麻醉管理的重点。而传统的应用苯二氮卓类药物、丙泊酚、吸入性麻醉药、阿片类药物的围术期全身麻醉管理策略，针对WD患者则往往存在着术后镇静镇痛不足，术后躁动，患者满意度差抑或剂量过大引起的苏醒延迟，呼吸抑制，心血管抑制，围术期循环不稳定、重要脏器及组织灌注不良等情况。Dex是一种新型α2-肾上腺素能受体激动药，该药在麻醉科目前临床常用于麻醉镇静镇痛的辅助，它主要作用于脑和脊髓的α2肾上腺素能受体（α2-AR）。有国外应用的临床经验表明，Dex具有确切的镇静、镇痛和明显减少其他麻醉药用量的作用。Dex在围术期的使用可有效的减轻气管插管、手术创伤与应激对患者循环的影响，有效保障患者围术期血流动力学的稳定性。此外，Dex还具有类似于可乐定的预防寒战及术后恶心呕吐等不良反应的作用。本次试验采用Dex用于辅助WD继发脾功能亢进患者行脾切除手术的全身麻醉，以观察其镇静、镇痛、抗焦虑和抗交感神经作用在围手术期对该种特殊疾病患者的影响情况，以及麻醉过程中对患者呼吸、循环、麻醉深度的影响情况，特别是其对WD患者全麻术后躁动的影响，并观察其中可能存在的其他问题。4.1右美托咪定对WD患者全麻术后拔管时间的影响美国FDA批准Dex使用时间是24小时，很多研究表明，在ICU患者中，使用Dex镇静多达30天时，也是相对安全的[23,24]。在MIDEX(n=500)和PRODEX(n=498)的临床试验中[24]，选取了ICU中行机械通气的患者，比较了咪达唑仑和异丙酚与Dex（<1.4ug/kg/h）的镇静效果。在轻度至中度镇静时，Dex镇静效果不逊于咪达唑仑或异丙酚。此外，Dex的拔管时间更短。在Cochrane的回顾性研究中[25]（包括七大研究和1624份病例），比较了ICU中长时间使用Dex与传统镇静剂的镇静效果，Dex将机械通气时间缩短了22％，ICU停留时间延长了14％。-19- 并没有发现死亡率的差异。在本次研究中，所有围术期使用Dex辅助全麻下行脾切除手术的WD患者，术毕及拔除气管导管后，以及在PACU停留观察时间内，均没有发生明显不良事件，说明Dex以D组的给药方式（于麻醉诱导前15min恒速静脉泵注Dex0.4μg/kg，之后改为0.4μg·kg-1·h-1，维持至脾切除后停止。）用于WD患者，其使用是安全的，至少相比较与C组的传统全麻方式，具有一定优势。并且，在本次研究中，以患者吞咽反射恢复、自主呼吸频率>12次/min、潮气量>6ml/kg、脱机后SpO2>95%，且BIS值>90为拔除气管导管的标准，D组患者与C组患者在手术结束至拔除气管导管时间上差异没有统计学意义，这可能与本次试验患者是在手术麻醉中行短时间机械通气，而非ICU患者在长时间镇静下行机械通气有关。当然也有可能与本次试验的样本量较少有关，有待于加大样本量后进一步研究。但是，本次试验结果至少在一定程度上表明：围术期使用Dex辅助WD患者全麻下行脾切除手术，并不延长患者，甚至是肝、脾功能及神经精神功能存在异常的患者的吞咽反射和自主呼吸恢复时间，并不影响该类患者全麻后潮气量的正常恢复，不影响WD患者全麻后意识水平的恢复与苏醒。围麻醉期合理使用Dex辅助全麻不会引起WD患者术毕拔管延迟。此外，本次研究中，两组患者各时间点SpO2均未发生明显降低，差异无统计学意义（P>0.05）。这是由于本次试验患者是在全麻下行机械通气，围麻醉期全程氧供条件良好，且以脱机后SpO2>95%为T3时间点拔除气管导管的条件之一，故选择Dex用于WD患者全麻的辅助，不增加患者呼吸抑制的风险。4.2右美托咪定对WD患者全麻术后躁动与苏醒时间的影响全麻术后躁动也称EA，一般情况下，患者在全麻后可较快的苏醒，但也可能出现意识模糊、嗜睡、定向障碍等脑功能障碍，这通常是因为某种因素，导致了患者在神志清醒后，但大脑高级中枢的功能仍未全面恢复，进而影响了其对感觉的反应和处理，这种脑功能完整性的缺失可导致患者轻度定向障碍，甚至有些患者则经历较大的情感波动，表现为不能控制的哭泣及明显的躁动不安。本研究中采用Riker镇静和躁动评分对患者术后躁动的情况进行观察和评估。全麻术后躁动好发于儿童和年轻人，老年患者相对较少。而WD继发脾大、-20- 脾功能亢进患者通常发病于儿童和青少年期，部分成年期发病，发病年龄多在5~35岁，男性稍多于女性。本次试验选取的研究对象年龄在18~50岁，C组患者年龄28.7±9.3岁，D组患者年龄30.8±9.1岁，大多处于好发年龄。此外，术前神经系统功能障碍，有脑疾患及中枢神经系统并发症、精神病病史者，术后发生躁动的机率也明显增加，本次试验的研究对象WD患者由于铜代谢障碍，导致铜在脑组织中沉积，引起一系列神经精神症状，更易在全麻后出现术后躁动。而术前用药如东莨菪碱和长托宁可致术后定向障碍及躁动不安，在本次研究中，所有患者术前均没有注射上述抗胆碱药，以避免对试验结果的干扰。还有，全麻药如丙泊酚、依托咪酯、高浓度吸入麻醉药等，均可引起术后躁动，而肌松剂的残留作用，包括术中知晓也可引起严重的术后躁动；此外内环境及代谢紊乱、尿潴留、术毕导尿管留置、制动不当、恶心呕吐等容易导致患者不适的因素也可引起术后躁动，因本次试验随机化分组，上述这些术后躁动诱发因素在两组患者中均存在。全麻术后躁动的预防，在围术期应该维持合适的麻醉深度，保障充分的通气与氧供，维持血流动力学的稳定，保证良好的术后镇痛，尽力避免不良刺激，去除躁动可能的诱因，如提高患者术毕对气管导管的耐受性并对不能耐受气管导管者尽早拔管。Dex的镇静、镇痛、抗焦虑及抗交感神经作用在处理躁动与谵妄方面有很好的效果。Dex的镇静作用会导致更多的生理性睡眠苏醒周期，患者可唤醒，合作性好，从而降低谵妄的风险[26]。Pandharipande[27]等人的双盲随机对照试验表明，在106位机械通气患者中，与使用劳拉西泮相比，连续使用Dex长达5天出现无昏迷或者谵妄的时间更多。PRODEX试验[28]也表明，与异丙酚相比，使用Dex镇静的患者的谵妄发生率降低。此外，在心脏手术后，使用Dex镇静后快速脱机能够降低谵妄的发生率[28]。Dex辅助全身麻醉可减少麻醉药的用量，增加了患者在拔管期对气管导管的耐受性，减少术后躁动发生率，降低了患者术后的不适感[29,30]。另有研究[31]认为，Dex静脉输注全麻可有效抑制腹部手术应激反应，达到类似于硬膜外麻醉复合全麻的效果。Dex联合氟比洛芬酯可有效抑制瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏发生[32]，本研究中静脉注射Dex并在术毕使用氟比洛芬酯1.5mg/kg，取得了良好的效果。-21- Dex的镇静作用可产生类似于自然睡眠期间发生的无意识状态，这一过程可能涉及皮层和丘脑途径。这种镇静状态允许从睡眠状态到唤醒状态之间随意切换，无缝的过渡，并且没有苯二氮卓类和其他GABA激动剂通常观察到的去抑制化作用[33]。多项试验和荟萃分析还表明，与其他镇静剂相比，使用Dex较少出现谵妄和术后认知障碍（Postoperativecognitivedysfunction，POCD），机械通气脱机更快，拔管时间缩短[23-34]。镇静剂量Dex可有效降低全身炎症反应引起的海马神经炎症反应和小神经胶质细胞TLR-4的过表达，并降低术后认知功能障碍的发生率[35]。作为全麻手术中的辅助用药，Dex已被证明是减少术中及术后阿片类药物的需求和疼痛强度评分[36-37],研究也表明，通过降低挥发性麻醉剂的MAC和术中阿片样物质的需求，可以降低术后恶心呕吐的发生率而不影响麻醉恢复时间[38]。另有研究表明，Dex不仅可降低POCD发生率，还提高简易精神状态量表评分[39]，主要归因于α2肾上腺素受体激动剂的保护性作用[40]。以上均有助于提高全麻患者术后舒适度，保证患者良好的术后镇静、镇痛，减轻术后躁动程度，有利于患者术后快速恢复。在本次研究中，两组患者在拔管前（T3）和拔管后3min（T4）时间点RikerSAS进行比较，相比较与C组，D组T3和T4时间点RikerSAS值均降低（P<0.05，P<0.001），差异有统计学意义，说明Dex用于辅助WD患者全麻术后的镇静镇痛效果更好，术毕患者对气管导管的耐受性更好，该组患者的全麻术后躁动情况改善明显。本次试验中，两组患者在拔除气管导管后即送PACU（PostanesthesiaCareUnit,麻醉后监测治疗室)观察，以RikerSAS为4分且Steward苏醒评分≥4分为转送病房标准，比较两组患者在PACU停留时间，结果C组患者停留时间长于D组（P<0.001），表示Dex用于WD患者全麻辅助可明显缩短术毕患者PACU留观时间，患者术毕苏醒更加完善且迅速，对患者术后的快速康复有一定的促进作用。4.3右美托咪定对WD患者全麻中心率和血压的影响有文献[41]报道，使用Dex后患者出现心动过缓的发生率为30%～40%，且常见于快速给予剂量大于1μg/kg或基础HR较慢的患者，在本次研究中，与C组患者发生1例心动过缓相比，D组患者共发生8例心动过缓（P<0.05），但使用阿托品后心率均回升，并没有出现明显的持续性心动过缓，这可能与诱导和维持的-22- 剂量及给药速度适量有关，术前把窦性心动过缓者筛选掉，就是为了避免影响研究结果。本研究每组病例数相对较少，需要在今后的研究中加大样本量，以取得更准确的数据。在本次试验中，D组患者与C组患者比较，T1-T4时MAP和HR变化均更平稳，显示在全身麻醉诱导阶段的插管前后，术毕患者复苏阶段的拔管前后，Dex组患者其血流动力学相对更加平稳，Dex似乎可以有效的减轻全麻手术气管插管及麻醉恢复早期患者的血流动力学应答。其机制可能是Dex导致的心动过缓和低血压作用是剂量依赖性和多因素的，因为它们通过中枢和外周机制共同介导，但不是直接的心肌抑制作用。一方面，Dex具有典型的双相血流动力学反应，导致低血浆浓度低血压和高血浆浓度高血压[42]。静脉注射Dex可导致血浆高浓度（峰值），导致血压升高，心率明显下降。在这一阶段，全身血管阻力明显增加，可能由于血管平滑肌的A2受体激活，引起外周血管收缩，从而导致高血压，但Dex的这种升压作用维持较短暂，一旦透过血脑屏障，作用于中枢系统，将会增强迷走神经兴奋，抑制交感神经活动，当其超过了Dex对外周血管平滑肌的收缩作用时，则会使血压下降，心率减慢。同时伴随着心率减慢，也可能是通过压力感受器反射造成的。几分钟后，当Dex血浆浓度降低时，血管收缩减弱，Dex也激活血管内皮细胞中的a2受体，导致血管扩张[43,44]，低剂量Dex减少去甲肾上腺素的释放从而抑制交感神经活性。此外α2受体激动剂对迷走神经运动背核在低剂量时可导致副交感神经亢进和心迷走神经活动增加导致血压下降。另一方面，患者术前紧张焦虑的精神状态以及术中承受的手术创伤，会导致应激反应发生，进而垂体-肾上腺皮质系统和交感N-肾上腺髓质系统被激活，血中儿茶酚胺含量增加从而引起血流动力学的波动。而Dex不仅能有效抑制脊髓前侧角交感神经，使交感神经张力降低，同时还能激活迷走神经-心脏反射和压力感受性反射，抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，降低血中儿茶酚胺的浓度，进而抑制应激引起的血流动力学变化。4.4总结WD患者具有多种多样的临床表现，如潜在精神障碍发生[45,46]。此类患者术毕-23- 拔管期躁动发生率可能会增加。苏醒期躁动是由疾病、手术、应激及麻醉等各种原因引起的术后急性精神状态改变，可导致术后并发症增加，ICU住院时间延长及死亡率升高，应充分重视[47]。通过本次试验，研究结果显示：一、Dex用于WD患者全麻辅助，其使用是基本安全的，不增加患者呼吸抑制的风险，不会引起患者术毕拔管延迟。二、Dex用于WD患者全麻辅助，其术后的镇静、镇痛效果更好，术毕患者对气管导管的耐受性更好，患者全麻术后躁动情况改善明显；患者术毕苏醒更加完善且迅速，可明显缩短术毕患者PACU留观时间，对患者术后的快速康复有一定的促进作用。三、Dex用于WD患者全麻辅助，在全麻诱导插管前后，术毕复苏拔管前后，可以有效的减轻气管插管及麻醉恢复早期患者的血流动力学应答，使得患者的血流动力学相对更加平稳。四、Dex用于WD患者全麻辅助，患者心动过缓发生率增加，但静脉注射阿托品后均得到纠正，故静脉注射低剂量Dex是安全的[48]。本研究存在以下几点不足有待于进一步深入研究：一、本研究的研究对象为18～50岁的年轻及中年患者，高龄患者的用药剂量、有效性及安全性需进一步评估，且Dex抑制患者术后躁动的最佳Dex剂量也需进一步探讨。二、麻醉维持中使用了丙泊酚，其同样具有一定的镇静作用，无法证明患者停药后产生的镇静作用是Dex自身产生的，抑或是其延长或增强了丙泊酚的镇静作用。三、WD发病率低，患者数量少，在本次试验中，因符合纳入标准的患者数量少，导致样本量偏少，研究尚存在一定的局限性。有待于进一步积累病例，或适当放宽纳入标准，增加样本量及观察范围，做进一步的研究和探讨。四、有研究[49]结合临床实践建议，应先通过积极的保肝治疗，尽可能使肝功能转化为ChildB级甚至是A级以提高手术安全性，故本次研究为手术安全起见，在纳入标准中排除了ChildC级的WD患者。在既往的麻醉工作中我们发-24- 现，因肝功能改善效果不佳而行限期手术的ChildC级的WD患者，其术后躁动发生率明显增高，且躁动程度更严重，术毕RikerSAS甚至达到6-7分，病人极度危险。但通过少量病例的预实验发现，Dex对该类型患者的术后躁动情况改善更为明显，镇静良好，患者术毕的各种危险行为大大减少。针对该类患者，其使用的安全性，合理剂量与确切机制有待于进一步更深入细致的研究。5结论综上所述，右美托咪定用于WD患者全麻辅助，可有效稳定患者动脉血压及心率等血流动力学指标，改善患者全麻后恢复质量，有效降低了全麻术后躁动的发生率，并缩短了PACU停留时间。6参考文献[1]LoudianosG,LeporiMB,MameliE,etal.Wilson'sdisease[J].Prilozi,2014,35(1):93-98.[2]PeedikayilMC,AlAshgarHI,AlMousaA,etal.LivertransplantationinWilson'sdisease:SinglecenterexperiencefromSaudiArabia[J].WorldJHepatol.2013,5(2):127-132.[3]SchilskyML.LivertransplantationforWilson'sdisease[J].AnnNYAcadSci,2014,1315(4):45-49.[4]GuillaudO,DumortierJ,SobeskyR,etal.LongtermresultsoflivertransplantationforWilson'sdisease:experienceinFrance[J].JHepatol,2014,60(7):579-589.[5]M.G.Carta1G.Mura1O.SorbelloG．Farina1andL.DemeliaQualityofLifeandPsychiatricSymptomsinWilson’sDisease:theRelevanceofBipolarDisorders：ClinicalPractice&EpidemiologyinMentalHealth，2012：102-109.[6]徐莹，刘宇，孙剑.美国肝病学会乙型肝炎诊治指南要点［J］.临床肝胆病-25- 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致谢在我学业即将完成之际，首先要衷心的感谢导师张野教授对我学业上的无私帮助和悉心培养。在课题的选题、设计、实施、研究和论文的撰写过程中，导师无不倾注了大量的心血。在此过程当中，他那严谨认真的治学与科研态度、敏锐的科研思维、精益求精的工作态度、朴实无华的生活作风和广博深邃的人格魅力，以及执着的敬业精神，深深地感动着我，教育着我，并将使我终生受益！他从为人、治学、行医等全方位予以我诸多启迪和鞭策，在此深表敬意和感激!在此衷心的感谢安徽医科大学第二附属医院麻醉科李云教授、胡宪文教授以及各位老师们给我的指导和帮助。衷心的感谢安徽中医药大学第一附属医院麻醉科陈庆一主任、陶清主任、邓雪峰主任及张丁、季淼、王守义等各位老师、同事们对我工作的大力帮助与支持。衷心的感谢安徽中医药大学第一附属医院普外科于庆生主任、潘晋芳主任、汪晓明主任及各位前辈、老师们对我科研工作的无私帮助和大力支持。衷心的感谢在百忙之中抽出时间对我的论文进行审阅和评议的专家。感谢安徽医科大学及所有老师对我的培养与帮助。向每位关心和帮助我的老师和同事表示最诚挚的谢意！-32- 综述右美托咪定的临床应用进展摘要：右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、镇痛和抗交感神经及轻微的呼吸抑制等性质。右美托咪啶可经滴鼻、舌下、肌肉注射、静脉注射及椎管内使用。其应用包括儿童和成人患者术前用药，镇静和麻醉监护，全麻和局部麻醉的辅助，围手术期镇痛、预防术后谵妄。本文就右美托咪定的作用机制、药效学及基本应用做一综述，帮助进一步了解其特征。关键词：右美托咪定；激动剂；镇静；药效学ProgressintheclinicalapplicationofdexmedetomidineAbstractDexmedetomidineisahighlyselectivealpha-2adrenergicreceptoragonistthatconferssedative,anxiolytic,analgesic,andsympatholyticproperties;importantly,theseAlpha-2Agonistseffectsareachievedwithlittletonoobservedrespiratorydepressionatclinicallyrelevantdoses.Dexmedetomidinecanbeadministeredthroughintranasal,sublingual,intramuscular,intravenous,andneuraxialroutes.Itsapplicationsincludepremedicationforpediatricandadultpatientpopulations,proceduralsedationandmonitoredanesthesiacare,adjuvantforgeneralandregionalanesthesia,perioperativepaincontrol,andpostoperativedelirium.Thisarticlesummarizesthemechanismofaction,pharmacodynamicsandbasicapplicationofdexmedetomidine,andhelpstofurtherunderstanditscharacteristics.Keywords:dexmedetomidine;agonist;sedation;pharmacodynamics-33- 右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、镇痛和抗交感神经的性质；重要的是，这些α2受体激动剂效应在临床应用剂量下几乎没有观察到呼吸抑制[1]。同时，它还产生一种特殊的镇静水平，能够提高患者参与持续评估的舒适程度和易感性。1作用机制及药效学右美托咪定对α2肾上腺素受体的亲和力是可乐定的8倍，其对α2受体的亲和力是α1受体的1600倍[2,3]，这些G蛋白跨膜α2受体分布在整个身体到突触前，突触后和突触外的活动部位，但右美托咪定的许多作用是由位于脑和脊髓内的α2受体的相互作用引起的。中枢神经系统内，α2受体主要集中在脑桥和脑干的髓质内，主要负责交感神经活动向周围神经系统的传递。右美托咪定作用于突触前α2受体会降低去甲肾上腺素释放到自主神经系统，而作用于突触后α2受体则引起的神经元细胞膜超极化。右美托咪定还对脊髓和脊髓以上的作用部位施加影响，以调节疼痛的输入和传递，从而发挥镇痛作用，而在外周的血管平滑肌中，α2受体可以调节血管收缩。1.1镇静作用右美托咪定的镇静作用类似于自然睡眠，并且模仿睡眠剥夺后的深度恢复睡眠。右美托咪定的镇静和催眠作用是通过激活蓝斑中枢性突触前后α2受体介导的，且影响内源性睡眠促进途径[4]。目前确切的机制尚未完全清楚，只知道是那些非γ-氨基丁酸的系统中的受体发挥作用。右美托咪定的镇静作用是浓度依赖性的，血浆浓度在0.2至0.3ng/mL之间可出现显著的可重复的镇静效果。血浆浓度在1.9ng/mL以上时可发生不可逆的深度镇静[5]。尽管美国食品和药物管理局批准右美托咪定使用时间是24小时，很多研究表明，在ICU患者中，使用右美托咪定镇静多达30天时，也是相对安全的[6,7]。在MI右美托咪定(n=500)和PRO右美托咪定(n=498)的临床试验中[7]，选取了-34- ICU中行机械通气的患者，比较了咪达唑仑和异丙酚与右美托咪定（<1.4ug/kg/h）的镇静效果。在轻度至中度镇静时，右美托咪定镇静效果不逊于咪达唑仑或异丙酚。此外，右美托咪定的拔管时间更短。在Cochrane的回顾性研究中[8]（包括七大研究和1624份病例），比较了ICU中长时间使用右美托咪定与传统镇静剂的镇静效果，右美托咪定将机械通气时间缩短了22％，ICU停留时间延长了14％。并没有发现死亡率的差异。据推测，右美托咪定的镇静作用会导致更多的生理性睡眠苏醒周期，患者可唤醒，合作性好，从而降低谵妄的风险[9]。Pandharipande等人[10]的双盲随机对照试验表明，在106位机械通气患者中，与使用劳拉西泮相比，连续使用右美托咪定长达5天出现无昏迷或者谵妄的时间更多。PRO右美托咪定试验也表明，与异丙酚相比，使用右美托咪定镇静的患者的谵妄发生率降低。此外，在心脏手术后，使用右美托咪定镇静后快速脱机能够降低谵妄的发生率[11]。美国通过两项双盲随机对照试验（其中326例患者进行治疗或诊断性手术，105例患者接受清醒的光纤插管），批准右美托咪定用于手术镇静[12,13]。在第一个试验中，在接受0.5至1ug/kg负荷剂量的右美托咪定组，40％和53％的患者不需要使用咪达唑仑，而安慰剂组为3％。在清醒的光纤插管研究中，右美托咪定组中52％的患者不需要使用咪达唑仑，而在安慰剂组中则为14％。在神经外科手术中，使用右美托咪定镇静时，皮质诱发电位受到的影响最小，癫痫样活动不会被遮蔽[14]，因此右美托咪定可以用于癫痫手术。近年来，关于右美托咪定进行了很多研究，涉及不同的人群，这些试验可在Gerlach等人[15]的综述中查见。1.2镇痛作用α2激动剂的镇痛作用被认为是通过与中枢和脊髓α2受体结合来介导的。疼痛传导受到中间神经元超极化的抑制，并减少早期痛觉传导物如P物质和谷氨酸的释放[16]。关于右美托咪定的镇痛性质研究表明，轻度至深度镇静似乎缺乏止痛功效[17]。当作为健康志愿者的唯一药物使用时，浓度高达1.23ng/mL的右美托咪定不能对热或电刺激产生足够的镇痛作用。此外，在比较右美托咪定和瑞芬太尼的呼吸和止痛作用的交叉试验中，右美托咪定血浆浓度升高至2.4ng/mL时，比瑞-35- 芬太尼提供的止痛效果差。总之，右美托咪定的镇痛作用仍不清楚，部分原因可能是由于感觉的改变和焦虑的减轻，其阿片样物质保护作用已被证实，当与局部麻醉技术一起使用时可能会产生一定的影响。2临床应用右美托咪定最初是由美国食品和药物管理局（FDA）在1999批准用于气管插管与机械通气患者的短期镇静。在2008右美托咪定批准的应用扩展到包括围手术期和手术过程中的镇静。右美托咪定最常用静脉内给药，但也可以作为口服，舌下，鼻内，甚至肌内预处理用于不合作的儿童和成人。它还被作为一种辅助镇静药物，在外周神经阻滞和神经轴（鞘内，硬膜外和尾静脉给药）治疗中使用。2.1镇静右美托咪定的镇静作用可产生类似于自然睡眠期间发生的无意识状态，这一过程可能涉及皮层和丘脑途径。这种镇静状态允许从睡眠状态到唤醒状态之间随意切换，无缝的过渡，并且没有苯二氮卓类和其他GABA激动剂通常观察到的去抑制化[18]。多项试验和荟萃分析还表明，与其他镇静剂相比，使用右美托咪定较少出现谵妄和认知障碍，机械通气脱机更快，拔管时间缩短[19,20]。因此，右美托咪定似乎是ICU中插管和机械通气患者镇静的理想麻醉剂。2.2抗焦虑和术前用药因右美托咪定的抗焦虑作用，同时可通过不同的途径（口服，舌下，鼻内和肌内）给药，在儿科患者群体中，可将其作为理想的术前用药。鼻内应用在治疗不能合作的患者和儿科患者的手术治疗中尤为重要，因为其易于使用，无需静脉内进入，避免发生与肠吸收相关的延迟作用并可绕过肝脏的首过效应[21,22]。当然，为了减少鼻刺激，可以通过喷雾器给药。2.3小手术和介入手术特别是那些通气不良及后续作用可能耐受不良的患者，右美托咪定的镇静作用可用作潜在的主要的辅助剂。右美托咪定通过其动脉PaCO2的轻度增加而诱发-36- 高碳酸状态，能够在深度镇静期间过度换气，部分清醒，从而不会引起显著的呼吸抑制[23]。需要注意的是，由于右美托咪定缓慢发作和时间偏移，以及在更刺激的手术中需要更深层次的镇静作用，因此其使用应仅限于专门的麻醉师，麻醉师能够提供辅助性止痛剂和镇静剂，并能适当监测其潜在的副作用。右美托咪定镇静的一个具体应用是清醒状态下的光纤插管。当用作单独的麻醉剂或与其它镇静/催眠剂组合时，它可以提供合适的插管状况。2.4全麻辅助用药作为全麻手术中的辅助用药，右美托咪定已被证明是减少术中及术后阿片类药物的需求和疼痛强度评分[24,25]。还表明，通过降低挥发性麻醉剂的MAC和术中阿片样物质的需求，可以降低术后恶心呕吐的发生率而不影响麻醉恢复时间[26]。Nguyen等人的研究发现右美托咪定的血液动力学效应似乎使其成为控制性技术降压的有效药物。通过降低循环儿茶酚胺水平，右美托咪定可能导致自由基形成减少，减少对兴奋性神经递质的神经元敏感性，改善脑灌注，更有利于大脑氧代谢供需平衡，产生神经保护作用[27]。2.5局部应用右美托咪定可用作局部治疗技术中的辅助药物并作为外周神经阻滞、静脉注射局部镇痛和椎管内麻醉的有效部分施用。右美托咪定作用显示为：加速阻滞起效、阻滞时间延长、镇痛、无论是椎管内阻滞还是外周神经阻滞都可以减少术后阿片类药物的使用[28,29]。2.6谵妄与躁动在既往有术后谵妄或躁动史的患者中，右美托咪定可术前给药，也可术中一次大剂量给药或连续泵注。在既往无躁狂史的患者中可以在手术结束之前推注一次大剂量。术后如果再次出现躁动，可在麻醉恢复室使用较小的剂量或持续小剂量泵注。-37- 3副作用3.1呼吸阻塞尽管它对呼吸系统的影响很小，但和所有的镇静剂一样，它也能产生临床上显著的气道阻塞，尤其是与其他药物一起使用时。因此，在没有插管或机械通气的病人中，密切监测呼吸系统的变化是有必要的。3.2心动过缓和低血压心动过缓和低血压作用是剂量依赖性和多因素的，因为它们通过中枢和外周机制共同介导，但不是直接的心肌抑制作用。右旋美托咪啶具有典型的双相血流动力学反应，导致低血浆浓度低血压和高血浆浓度高血压[30,31]。静脉注射右旋美托咪啶可导致血浆高浓度（峰值），导致血压升高，心率明显下降。在这一阶段，全身血管阻力明显增加，可能由于血管平滑肌的A2受体激活，引起外周血管收缩，从而导致高血压。同时伴随着心率减慢，可能是通过压力感受器反射造成的。几分钟后，当右美托咪定血浆浓度降低时，血管收缩减弱，右美托咪定也激活血管内皮细胞中的α2受体，导致血管扩张[32,33]，低剂量右美托咪定减少去甲肾上腺素的释放从而抑制交感神经活性。此外α2受体激动剂对迷走神经运动背核在低剂量时可导致副交感神经亢进和心迷走神经活动增加导致血压下降。4小结右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂。自从FDA批准了它在ICU的镇静后，因为它独特的作用机制，对呼吸驱动的最小影响，以及安全性能佳，它的应用范围大大扩展。右美托咪啶可经滴鼻、舌下、肌肉注射、静脉注射及椎管内使用。其应用包括儿童和成人患者术前用药，镇静和麻醉监护，全麻和局部麻醉的辅助，围手术期镇痛、预防术后谵妄。但是，值得一提的是，虽然右美托咪定对呼吸运动没有什么影响，但当与其他麻醉剂一起使用时，仍会引起气道阻塞。-38- 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