左心室射血分数正常的ST段抬高型急性心肌梗死患者氨基末端脑钠肽前体水平与冠状动脉病变的关系

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学校代码10459学号或申请号201422453934密级公开专业硕士学位论文左心室射血分数正常的ST段抬高型急性心肌梗死患者氨基末端脑钠肽前体水平与冠状动脉病变的关系作者姓名：江冠颖导师姓名：赵玉兰专业名称：内科学（心血管）培养院系：郑州大学第二临床学院完成时间：2017年4月 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterThestudyabouttherelationshipbetweenaminoterminalbrainnatriureticpeptideprecursorlevelsandcoronaryarterylesionsinpatientsofst-elevationacutemyocardialinfarctionwithnormalleftventricularejectionfractionByJiangGuanyingSupervisor:Prof.YulanZhaoDepartmentofCardiologyTheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityApril,2017 原创性声明：所呈交的学位论文本人郑重声明，是本人在导师的指导下，独立进行研宄所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集。本声明的法律责任由本人承担。体，均己在文中以明确方式标明学位论文作者：曰期：年月曰（ｙ／卞学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品。，知识产权归属郑州大学根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、。本人离校后发表缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文、使用学一位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。：丨学位论文作者．日期年月曰Ｉｆ气 左心室射血分数正常的ST段抬高型急性心肌梗死患者氨基末端脑钠肽前体水平与冠状动脉病变的关系研究生江冠颖导师赵玉兰郑州大学第二附属医院心血管内科河南郑州450014摘要背景和目的：冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化性疾病，是心脏冠脉血管发生动脉粥样硬化导致血管腔狭窄甚至闭塞，从而引起心肌缺血缺氧甚至坏死的一类心脏疾病，包括慢性冠脉病和急性冠脉综合征，后者包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高型急性心肌梗死和ST段抬高型急性心肌梗死。随着人类物质生活的极大改善，生活节奏的加快及精神压力的增大，心脑血管疾病已成为威胁人类健康的一大杀手，心血管疾病严重危及人类生命，是整个人类的公共问题。急性冠脉综合征的心源性死亡率及其他恶性并发症如心力衰竭、恶性心律失常、心脏破裂的发生率高，美国人非常重视对急性冠脉综合征的辨别，每年经过医疗评估把大约800万表现为非创伤性胸痛的急性冠脉综合征患者从庞大的胸痛[1]患者队伍中辨别出来。最早我们的前辈们根据患者病史及心电图结果辨别急性冠脉综合征患者，这是远远不够的，随着医疗技术的提高，逐渐出现了心肌酶、高敏肌钙蛋白甚至心肌核素等现代技术，对急性冠脉综合征的诊疗有了革命性的进步，急性心肌梗死的检出率明显增加，随着急诊溶栓的普及和PCI技术逐渐成熟，急性心肌梗死的死亡率明显下降，但患者心功能情况及冠脉病变程度均关系到患者长期预后，心血管疾病的诊断及综合评估与生物学标记物密不可分，寻找可靠的生物学标记物对急性冠脉综合征患者的诊疗至关重要。各国家对疾病临床指南的制定都遵循大量的临床研究证据，对整体医疗水平的提高起到至关重要的作用，然而，不断有报道显示指南的推荐方法应用不足，为了改I 善指南推荐医疗措施在临床工作中的应用现状，美国心脏协会（AHA）于2001年发起了GetWithTheGuidelines项目，共有2000多家医院参与其中，最终大大提高了医疗系统对临床指南的执行力，在美国具有里程碑式的意义。在我国国家卫计委医政医管局的监督下，中华医学会心血管病学分会（ChineseSocietyofCardiology,CSC）与美国心脏协会（AHA）合作开展“中国心血管疾病医疗质量改善项目（CCC项目）”，该项目延续借鉴AHA-GetWithTheGuidelines项目的经验。项目由CSC与AHA合作主办，北京市心肺血管疾病研究所负责具体实施。我院从2014年11月份参与该项目，在收集数据的过程中发现急性心肌梗死患者无明显心力衰竭症状，心脏彩超提示左室收缩及舒张功能无明显异常，但血浆氨基末端脑钠肽前体水平（NT-ProBNP）却高于正常范围，众所周知，这是一个反映心功能的生物学标记物，与患者症状及相关检查结果并不相符，查阅文献得知NT-ProBNP不仅与心力衰竭患者的明确诊断、治疗效果的评价及远期预后评估息息相关，而且在心绞痛、心肌梗死等心血管疾病的[2]发生发展过程中也有不同程度的演变过程，但其机制尚不明确，NT-ProBNP水[3-6]平的高低与心肌梗死面积及缺血缺氧的面积大小呈现正相关，随着心血管疾病与神经内分泌系统之间的联系的研究不断加深，越来越多的证据表明[7]NT-ProBNP与缺血性心脏病之间有着密不可分的联系，其分泌量增加可反映急性冠脉综合征的严重程度和预后，有相关研究证实心肌细胞缺氧是刺激心室肌细胞合成释放NT-ProBNP的因素之一，本研究旨在探讨血清NT-ProBNP浓度与急性心肌梗死患者冠脉病变程度、病变支数、前降支病变的关系，从而为急性心肌梗死患者的诊疗及危险分层提供有力证据。资料与方法连续收集2014年11月至2016年2月在郑州大学第二附属医院心内科住院并且行冠脉造影的心功能无异常的STEMI患者280例，年龄18~75岁，其中男性234例（83.6%），女性46例（16.4%），临床症状特点、心电图演变、心肌标志物水平均符合美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)发布的急性心肌梗死诊断指南，冠脉造影明确有1支或多支冠状动脉狭窄≥50%，在入院24h内检测其血浆NT-proBNP浓度，并对其根据Gensini评分系统评估冠脉病变程度，分为Gensini评分＜30分组（n=94），Gensini评分30~60分组（n=87），Gensini评分＞60分组（n=99）；根据冠脉病变的数量分为单支病变组（n=78）、双支病变组（n=105）及三支病变组（n=97），根据罪犯血管是否为前降支分为II 前降支组（n=146）和非前降支组（n=134），对各组结果进行比较分析。结果1.冠脉病变严重程度与血浆NT-proBNP浓度的关系：Gensini评分＜30分组，Gensini评分30~60分组，Gensini评分＞60分组，三组患者年龄、性别、是否有高血压、肌酐、血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、LVEF、室间隔厚度、左心室舒张期末期内径差异无统计学意义，血浆NT-proBNP浓度、是否患有糖尿病、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇差异有统计学意义，血浆NT-proBNP浓度GENSINI评分>60分组显著高于GENSINI评分30~60分组，GENSINI评分30~60分显著高于GENSINI评分<30分组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。2.冠脉病变支数与血浆NT-proBNP浓度的关系:冠脉病变支数单支、双支及三支病变三组，经卡方检验及多因素方差分析提示年龄、是否吸烟、是否患有高血压、肌酐、血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇差异无统计学意义。LVEF、室间隔厚度、左心室舒张末期内径差异无统计学意义，随着冠脉病变支数的增加，NT-proBNP浓度显著增加，差异具有统计学意义（P＜0.05），对病变支数与NT-proBNP浓度行单因素方差分析，得到单因素方差分析均值图，随着冠脉病变支数的增加，血浆NT-proBNP浓度显著增加，差异具有统计学意义。3.前降支是否为罪犯血管与血浆NT-proBNP浓度的关系：前降支是否为罪犯血管两组患者性别比例、是否患高血压、肌酐、血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、LVEF、室间隔厚度、左心室舒张末期内径差异无统计学意义，前降支组血浆NT-proBNP浓度显著高于非前降支组P＜0.05，差异具有统计学意义。4.Gesini积分与血浆NT-proBNP浓度相关性分析:绘制Gesini积分与NT-proBNP浓度的简单散点图，并对其行Pearson线性相关分析，Gesini积分与NT-proBNP浓度相关系数为（r=0.278，P＜0.05）结论左心室射血分数正常的STEMI患者血浆氨基末端脑钠肽前体浓度与冠脉病变严重程度呈正相关，对三支血管病变及前降支为罪犯血管具有一定预测价值，常规检测氨基末端脑钠肽前体浓度有助于STEMI患者的早期诊疗、风险评估及判断预后。III 关键词：ST段抬高型急性心肌梗死；氨基末端脑钠肽前体；Gesini积分；冠脉病变程度；前降支病变IV Thestudyabouttherelationshipbetweenaminoterminalbrainnatriureticpeptideprecursorlevelsandcoronaryarterylesionsinpatientsofst-elevationacutemyocardialinfarctionwithnormalleftventricularejectionfractionPostgraduate:JiangGuanyingTutor:ZhaoYulanDepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversityZhengzhou,Henanprovince,450014AbstractBackgroundandObjectiveCoronaryatheroscleroticheartdisease(CHD)iscausedbycoronaryatherosclerosis,whichleadstomyocardialcellsdeprivedofoxygenandevenmyocardialnecrosis,includingchroniccoronaryarterydiseaseandacutecoronarysyndrome(ACS),ACSincludesunstableangina,nonSTsegmentelevationacutemyocardialinfarctionandST-elevationacutemyocardialinfarction.Withtheabundanceofhumanmateriallife,theacceleratingrhythmoflifeandtheincreasingofmentalpressure,cardiovascularandcerebrovasculardiseaseshavebecomeoneofthemajorthreattohumanhealth,duetopatientswithacutecoronarysyndrome(ACS)havehighlevelsofcardiacmortalityandothermalignantcomplicationssuchasheartfailure,malignantarrhythmias,sopeopleintheUnitedStatesattachesgreatimportancetoidentifyacutecoronarysyndrome(ACS),eachyear,estimated8V millionacutecoronarysyndromespatientswithnon-traumaticchestpainwere[1]identifiedfromthelargechestpainpatientsafteramedicalassessment.Ourpredecessorsidentifiedpatientswithacutecoronarysyndromebasedontheirmedicalhistoryandelectrocardiogramresults,itisnotenough,withtheimprovementofmedicaltechnology,moderntechnologiessuchasmyocardialenzymes,hypertroponin,andevenmyocardialnuclidegraduallyappeared,thediagnosisandtreatmentofacutecoronarysyndromehavearevolutionaryprogress,thedetectionrateofacutemyocardialinfarctionincreasedsignificantly,withthepopularityofemergencythrombolysisandPCItechnology,acutemyocardialinfarctionmortalitydeclinedobviously,butcardiacfunctionanddegreeofcoronaryarterylesionsarerelatedtotheprognosisoflong-term,thediagnosisandtreatmentofcardiovasculardiseaseiscloselyassociatedwithbiologicalmarkers,lookingforareliablebiologicalmarkersforthediagnosisandtreatmentinpatientswithacutecoronarysyndromeisimportant.Manycountrieshavefollowedalargenumberofclinicalevidenceforthedevelopmentofclinicalguidelinesfordisease,whichplaysavitalroleinimprovingoverallhealthcare,however,thereareconstantreportssuggestingthattheguidelinesarenotrecommended,toimprovetheapplicationofguidelinesinclinicalpractice,theAmericanheartassociationlaunchedGetWithTheGuidelinesin2001,morethan2,000hospitalswereinvolved，finally，theimplementationoftheclinicalguidelinesisgreatlyimprovedbythemedicalsystem,it'salandmarkintheUnitedStates.Underthesupervisionofthenationalhealthandfamilyplanningcommissionofourcountry,cardiovascularepidemiologybranchofChinesemedicalassociation(theChineseSocietyofCardiology,CSC)andtheAmericanheartassociation(AHA)collaborated"Chinacardiovasculardiseasemedicalqualityimprovement(CCC)project",theprojectcontinuestolearnfromtheexperienceofTheAHA-GetWithTheGuidelines.Theprojectisco-sponsoredbyCSCandtheAHA,theBeijingheartlungvasculardiseaseinstituteisresponsiblefortheimplementation,ourhospitalwasinvolvedintheprojectinNovember2014,intheprocessofcollectingdata,patientswithacutemyocardialinfarctionwerefoundtohavenoapparentheartfailuresymptoms,therewasnoapparentabnormalityintheleftventricularcontractionanddiastolicfunction,butNT-ProBNPishigherthannormal,asisknowntoall,thisisabiologicalmarkerVI thatreflectscardiacfunction,theresultswerenotconsistentwiththepatient'ssymptomsandthefindings,accordingtotheliterature,NT-ProBNPisnotonlyassociatedwiththecleardiagnosis,treatmenteffectivenessandlong-termprognosisofheartfailurepatients,Italsohasdifferentdegreesofevolutioninthecourseofcardiovasculardiseasesuchasanginaandmyocardialinfarction[2],butthemechanismisunclear,theleveloftheNT-ProBNPwaspositivelycorrelatedwiththe[3-6]sizeoftheareaofmyocardialinfarctionandhypoxia,thelinkbetweencardiovasculardiseaseandtheneuroendocrinesystemcontinuestodeepen,thereis[7]moreandmoreevidencethatNT-ProBNPisassociatedwithischemicheartdisease,theincreasinginsecretionofNT-ProBNPcanreflecttheseverityandprognosisofacutecoronarysyndrome,thereareresearchsthatconfirmsthatthehypoxiaofmyocardialcellsisoneofthefactorsthatstimulatesthesynthesisofNT-ProBNPbyventricularmusclecells,thepurposeofthisstudyistoexploretherelationshipbetweentheserumNT-ProBNPconcentrationandthedegreeofcoronarydisease,thenumberoflesionscoronaryarteryandtheLADlesioninpatientswithacutemyocardialinfarction,inordertoprovideevidencefortheclinicaltrainingandriskstratificationofpatientswithacutemyocardialinfarction.MaterialsandmethodsCollecteligiblepatientswithSTEMI，within24hafteradmissiontodetecttheplasmaNT-proBNPconcentration,assessthedegreeofcoronarydiseasebasedontheGensiniscoringsystem,dividedintogroupA(<30points)andB(30to60points),C(>60points),accordingtothenumberofcoronaryarterylesionsaredividedintosinglelesiongroup,thedoublelesionsgroupandthreelesionsgroup,accordingtowhetherthecriminalvascularisLADdividedintoLADgroupandnon–LADgroup,comparewiththeresultofeachgroup;Result1.TherelationshipbetweentheseverityofcoronaryarterydiseaseandtheplasmaNT-ProBNPconcentration:threegroupsofpatients,age,sex,whethertohavehypertension,creatinine,hemoglobin,fastingglucose,triglycerides,LVEF,ventricularseptalthickness,andtheinternaldiameteroftheleftventriclehasnostatisticallysignificant,plasmaNT-ProBNP,diabetes,hemoglobin,totalcholesterol,lowdensityVII lipoproteincholesterolhasstatisticallysignificant,theconcentrationofplasmaNT-proBNPGENSINIscore>60issignificantlyhigherthanGENSINIscore30to60,GENSINIscore30to60issignificantlyhigherthantheGENSINIscore<30,(P<0.05)；2.TherelationshipbetweenthenumberofcoronarylesionsandtheplasmaNT-ProBNPconcentration:single,doubleandthreelesionsgroups,statisticalanalysisshowedage,smoking,whethersufferingfromhighbloodpressure,creatinine,hemoglobin,fastingbloodsugar,triglyceride,lowdensitylipoproteincholesterolhasnostatisticallysignificantdifference,LVEF,interventricularseptumthickness,leftventricularend-diastolicdiameterwithnostatisticallysignificantdifferences,withtheincreaseofcoronarylesioncounts,NT-proBNPconcentrationincreasedsignificantly,thedifferencestatisticallysignificant(P<0.05)3.TherelationshipbetweenwhetherLADisthecriminalvascularandNT-ProBNPconcentration:sexratio,hypertension,creatinine,hemoglobin,fastingbloodsugar,triglyceride,LVEF,interventricularseptumthickness,leftventricularend-diastolicdiameterdifferenceisnotsignificant,LADgrouphasasignificantlyhigherconcentrationofplasmaNT-proBNP,P<0.05,thedifferenceisstatisticallysignificant.4.GesiniintegralandNT-proBNPconcentrationcorrelationanalysis:drawthesimplescatterdiagramoftheGesiniintegralandNT-ProBNPconcentration,anduneffectivePearsoncorrelationanalysis,thecorrelationcoefficientsofgesiniintegralandnt-probnpconcentration(r=0.278,P<0.278)ConclusionThereisapositivecorrelationbetweentheconcentrationofNT-proBNPandtheseverityofcoronaryarteryinpatientswithSTEMIwithnormalleftventricularejection,NT-proBNPisofpredictivevalueforthethreevascularlesionsandtheLADlesion,theroutinemonitoringofNT-ProBNPhelpstheearlydiagnosis,riskstratificationandprognosisassessmentofSTEMIpatients.VIII Keywords:ST-elevationacutemyocardialinfarction、Aminoterminalbrainnatriureticpeptideprecursor（NT-ProBNP）、Gesiniintegral、Coronaryarterylesionseverity、LADlesions.IX 目录论文部分前言...........................................................................................................1资料和方法...............................................................................................3结果...........................................................................................................5讨论...........................................................................................................9结论.........................................................................................................15参考文献.................................................................................................16综述部分BNP与心血管疾病的关系探讨............................................................20参考文献.................................................................................................29附录部分英文缩略词.............................................................................................33个人简历.................................................................................................34在学期间发表学术论文.........................................................................35致谢.........................................................................................................36X 左心室射血分数正常的ST段抬高型急性心肌梗死患者氨基末端脑钠肽前体水平与冠状动脉病变的关系研究生江冠颖导师赵玉兰郑州大学第二附属医院心内科河南郑州450014前言急性冠脉综合征(ACS)是由于冠脉痉挛或冠状动脉粥样硬化斑块破裂激活[8]血小板导致血栓形成诱发急性心肌缺血而引起的一系列临床综合征，常见病因有一下几种:1.动脉粥样硬化斑块破裂急性血栓形成；2.机械梗阻；3.炎症（例如：血管炎）；4.严重的贫血以及甲状腺亢进等；5.冠脉血管痉挛，发病年龄逐年降低，并将魔爪伸向更多的年轻人，严重威胁人类生命健康，成为人类健康的一大杀手，随着医学诊疗手段的提高，以及人类对疾病的认识加深，其检出率及治疗水平大大提高，随着急诊溶栓技术及PCI治疗手段的成熟，该病死亡率大大下降，但据世界卫生组织的统计数据表明，每年STEMI患者超过300[9][10]万人，NSTEMI患者超过400万人，据相关报道，全球死于AMI的患者每年超过800万，大多数患者死于急性冠脉综合征急性期，因此及早地明确诊断、进行危险评估并早期干预对ACS患者至关重要，识别高危的患者，对接下来的诊疗手段起到导航作用，例如是采取保守治疗抑或是血运重建等治疗方案，确保最大限度改善急性冠脉综合征患者预后，降低其病死率。急性冠脉综合征的诊断主要依据患者症状特点、心电图的动态演变以及实验室的相关生物化学标志物的化验，目前临床上常用的生化标志物有氨基末端脑钠肽（NT-ProBNP）、高敏肌钙蛋白、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、CRP（C反应蛋白）、过氧化物酶等，各有其优缺点，反应了疾病进展过程中不同的病理生理过程，ACC/AHA于2001年修订的《急性冠脉综合征诊疗指南》中指出心脏生化标志物在急性冠脉综合征的诊断中最为重要，近年来，随着分子生物学的快速发展，研究者更加重视与心血管疾病相关的神经内分泌激素在疾1 病发生发展的病理生理过程中的作用机理，越来越多的相关实验证据表明，血[11]浆NT-ProBNP与急性冠脉综合征的严重程度和远期预后密切相关，近期实验[12]证明其与心肌细胞缺血缺氧密切相关。[13]BNP及NT-ProBNP在ACS的明确诊断及早期危险分层方面有重要意义，结合患者相关情况如心肌标志物升高水平、心电图结果等可显著提高急性冠脉综[14]合征患者的心血管风险准确性，既往相关实验已证明BNP/NT-ProBNP主要由心脏心室肌细胞合成分泌，心肌细胞损伤时被大量释放，心肌细胞缺血、损伤、[15]坏死、室壁张力增高都是其释放的刺激因子，即使患者血流动力学参数均正常，临床上我们也经常观察到心梗病人的血清BNP浓度很高，心室的收缩或舒张障碍可发生于心肌缺血的最早期，此时没有心脏参数的变化，可发生于心绞痛症状发作以及心电图ST段变化之前，一系列的证据表明，心肌缺血可以刺激[16]心肌细胞合成分泌BNP/NT-ProBNP,缺血、缺氧可能是其释放的始动因素，在国外研究中的心肌梗死动物模型中，在其心肌梗死区与非梗死区交界处的组织[17]中可检测到BNP转录基因的明显增多，冠心病患者血浆BNP/NT-ProBNP升高[18]的幅度与心肌缺血的面积大小相关,既往的人们对NT-ProBNP与心力衰竭的研究对心力衰竭患者的诊疗具有重要意义，其与心力衰竭患者的关系已多次被写入指南，对心力衰竭患者的临床诊断、危险分层及判断预后具有巨大贡献，研究证明NT-ProBNP在除外心力衰竭外的其他心血管疾病例如心肌梗死、心绞痛、高血压等的发生发展过程中有重要意义，越来越多的研究证据证明ACS患者冠脉病变程度越重则血浆BNP/NT-ProBNP浓度越高，那么血浆BNP浓度与冠脉病变严重程度、病变支数及前降支病变之间有什么关联呢。本研究收集左室射血分数正常（LVEF）的符合条件的急性心肌梗死病例，记录其年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、糖化血红蛋白、胆固醇、肌酐、血红蛋白、血浆NT-ProBNP浓度等，旨在探讨血浆NT-ProBNP浓度与患者冠脉病变严重程度、病变支数及前降支病变是否相关，为急性心肌梗死患者的早期诊疗、危险分层及预后评估提供有利帮助。2 资料和方法1研究对象1.1入选标准连续收集2014年11月至2016年2月在郑州大学第二附属医院心内科住院并且行冠脉造影的左心室射血分数正常的ST段抬高型急性心肌梗死患者280例，年龄在18-75岁之间，男性234例，女性46例，造影显示冠脉1支或多支狭窄≥50%，左室射血分数在正常范围内，临床症状特点、心电图演变、心肌标志物浓度符合美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)发布的ST段抬高型急性心肌梗死诊断指南。1.2排除标准（1）既往有心肌梗死及血管支架介入治疗病史，（2）单纯由于冠状动脉痉挛所致的急性心肌梗死，（3）心力衰竭患者，有明显心功能不全症状或体征（如持续性胸闷、肺部湿罗音、颈静脉怒张、肝颈静脉回流征阳性、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、下肢水肿等），（4）心脏瓣膜病、心肌炎及心肌病患者，（5）严重的心律失常如频发室颤、持续心房颤动等，（6）起搏器植入术后，（7）合并严重肝肾肺疾病、严重感染及恶性肿瘤，（8）严重贫血、甲亢及自身免疫病等。1.3分组标准在入院24h内检测患者血浆NT-proBNP浓度，并对其根据Gensini评分系统评估冠脉病变程度，分为Gensini评分＜30分组，Gensini评分30~60分组，Gensini评分＞60分组；根据狭窄程度大于或等于50%的冠脉血管数量分为单支病变组、双支病变组及三支病变组；根据罪犯血管是否为前降支分为前降支组和非前降支组，对各组结果进行比较分析。3 2研究方法2.1资料收集收集符合条件的研究对象，均在入院24小时内抽取静脉血，送至本院检验科检测其血浆NT-proBNP浓度，并记录其基本资料如年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、空腹血糖、糖化血红蛋白、血红蛋白、血脂、肌酐、CK-MB、心脏彩超结果（包括左室射血分数、室间隔厚度、左室后壁厚度、左室收缩末期内径），建立数据库并作统计学分析。2.2冠脉造影本院使用美国GE的多功能数字减影设备，采用桡动脉或股动脉穿刺路径，采取至少5个或6个体位进行左冠状动脉的造影成像，采取2-3个投照体位对右冠状动脉造影成像，由2位以上经验丰富的专家进行判断分析冠脉狭窄程度。2.3冠脉病变支数及严重程度的评价记录冠脉病变支数采用Judkins法：右冠状动脉（RCA）、回旋支（LCX）、前降支（LAD）中任何一支狭窄≥50%为有意义病变，锐缘支病变归入右冠，钝缘支病变归入回旋支，对角支病变归入前降支，任何一支病变视为单支血管病变，左主干病变无论前降支及回旋支有无病变均视为双支病变，若同时合并右冠状动脉病变则为三支病变。冠脉病变狭窄严重程度采用Gesini积分进行评价：将病变血管分为左主干、前降支、回旋支和右冠状动脉;对血管狭窄程度进行定量评定:狭窄≤25%计1分，26%～50%计2分,51%～75%计4分,76%～90%计8分,91%～99%计16分,100%计32分;不同节段冠状动脉的积分乘以相应系数:左主干病变×5，前降支近×2.5,中段×1.5,远段×1，第一对角支×1，第二对角支×0.5，回旋支近段×2.5,远段和后降支均×1,后侧支×0.5，右冠近中、远段和后降支均×1。最终积分为各支血管积分之和。2.4统计学方法数据库分析采用SPSS22.0软件完成，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，多个样本均数比较采用单因素方差分析，计数资料应用卡方检验，两连续变量采用Pearson进行相关分析，最后对研究变量采用简单线性回归分析。4 结果1冠脉病变严重程度与血浆NT-proBNP浓度的关系三组患者年龄、性别、是否有高血压、肌酐、血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、LVEF、室间隔厚度、左心室舒张期末期内径差异无统计学意义，血浆NT-proBNP浓度、糖尿病史、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇差异有统计学意义，血浆NT-proBNP浓度GENSINI评分>60分组显著高于GENSINI评分30~60分组，GENSINI评分30~60分组显著高于GENSINI评分<30分组，其各组患者NT-proBNP浓度呈逐渐升高趋势，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）表1冠脉病变严重程度与血浆NT-proBNP浓度及其他检测指标的关系（）GENSINIGENSINI评GENSIN评指标评分<30分分30~60分分>60分P值（n=94）（n=87）（n=99）NT-proBNP浓度（pg/ml）332.1±178.5741.4±294.41355.9±462.0＜0.05男/女（例）80/1480/784/15＞0.05吸烟/不吸烟(例)24/7021/6629/70＞0.05高血压/非高血压(例）30/6427/6034/65＞0.05糖尿病/非糖尿病（例）3/9414/7333/60＜0.05肌酐（μmol/L）72.83±25.9171.18±18.4570.98±20.38＞0.05血红蛋白（g/L）140.4±14.9137.98±16.61133.76±14.39＞0.05糖化血红蛋白（%）5.71±0.546.67±1.737.35±1.31＜0.05空腹血糖（mmol/L）7.27±2.266.51±2.486.38±1.99＞0.05总胆固醇（mmol/L）3.50±0.694.61±1.145.27±0.86＜0.05甘油三酯（mmol/L）1.57±1.001.92±1.911.50±0.86＞0.05低密度脂蛋白胆固醇2.03±0.492.75±0.833.43±0.59＜0.05（mmol/L）左心室射血分数（%）57.07±5.3857.26±5.2655.98±4.84＞0.05室间隔厚度（mm）10.53±1.3310.55±1.3910.49±1.41＞0.05左心室舒张末期内径51.20±3.5651.02±4.1251.33±40.71＞0.05（mm）5 2冠脉病变支数与血浆NT-proBNP浓度的关系根据患者冠脉病变数量，分为冠脉病变支数单支、双支和三支组，经卡方检验及多因素方差分析提示年龄、是否吸烟、是否患有高血压、肌酐、血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇各组差异无统计学意义。LVEF、室间隔厚度、左心室舒张末期内径差异无统计学意义，随着冠脉病变支数的增加，NT-proBNP浓度显著增加，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。表2冠脉病变支数与血浆NT-proBNP浓度的关系（）室间隔厚度左室舒张末期NT-proBNP浓度血管病变支数LVEF（%）（mm）内径（mm）（pg/ml）单支病变组59.19±4.8310.31±1.550.94±4.18336.9±176.7（n=78）双支病变组57.06±5.3910.62±1.1951.40±3.73608.7±331.2（n=105）三支病变组55.26±4.6210.57±1.4451.10±4.61176.7±492.5（n=97）P值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05注：NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体LVEF：左心室射血分数3前降支是否为罪犯血管与血浆NT-proBNP浓度的关系前降支是否为罪犯血管两组患者性别比例、是否患高血压、肌酐、血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、LVEF、室间隔厚度、左心室舒张末期内径差异无统计学意义，前降支组血浆NT-proBNP浓度显著高于非前降支组P＜0.05，差异具有统计学意义。（表3）表3前降支是否为罪犯血管与血浆NT-proBNP浓度的关系（）前降支（n=146)非前降支(n=134）LVEF（%）56.70±4.7855.86±5.60室间隔厚度（mm）10.43±1.4710.65±1.29左室舒张末期内径（mm）50.97±4.0251.42±4.44NT-proBNP浓度（pg/ml）1199.4±725607.4±244.2注：LVEF:左心室射血分数NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体6 4Gesini积分与NT-proBNP浓度相关性分析绘制Gesini积分与NT-proBNP浓度的简单散点图，并对其行Pearson线性相关分析，Gesini积分与NT-proBNP浓度相关系数为（r=0.278，P＜0.05）。7 5冠脉病变支数与血浆NT-proBNP浓度进行单因素方差分析单因素方差分析均值图8 讨论BNP研究历史1988年由日本学者首先从猪脑中提纯出BNP，是利钠肽大家族中的成员之[19]一，心脏是人体血液循环中BNP的主要来源，主要由心室肌产生，近期诸多相关研究表明血浆BNP浓度在发生心血管疾病如心绞痛、高血压病、心力衰竭[20]及急性心肌梗死时有显著升高趋势，心肌缺血、坏死、损伤、心脏心室壁张力或压力负荷过重等因素均可刺激其合成分泌。BNP作为心力衰竭诊断、评价治疗效果及判断预后的血清生化标志物，已经被国内外专家写入多项指南，并且得到了诸多专家在临床实践中的肯定，临床工作中可以观察到很多急性冠脉综合征患者血浆BNP浓度升高幅度大，很多临床试验证明其与心脏冠脉血管病[21]变严重程度密切相关，研究表明，冠状动脉疾病病人缺血发作时，血浆BNP浓度明显增高，那么这一病理生理过程究竟是怎样的呢。BNP浓度影响因素急性冠脉综合征的病理生理基础是心肌细胞缺血缺氧，大多数认为ACS患者血浆BNP浓度升高是因为心肌缺血导致心肌收缩和（或）舒张功能下降使心室壁张力增大从而刺激了血浆BNP的释放，也有观点称其分泌释放不依赖于左[22]心室功能的变化，Ramos等制造小鼠心肌缺血实验模型，动物模型中缺血的心肌细胞中BNP-mRNA的含量在心肌缺血30分钟后开始明显增加，而后每隔15分钟监测心肌细胞BNP-mRNA，均高于非缺血心肌细胞，在这个过程中心室[23][24]舒张末期内径未改变，Tateishi等监测接受经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）患者的血浆BNP浓度，在球囊在冠脉内充盈的瞬间，血浆BNP浓度即迅速上升，超过基础浓度的数十倍，这个过程室壁张力及心室舒张末期内径[25]无改变，Foote等在对患有稳定性心绞痛的患者进行心电图运动负荷试验时进行监测其血浆BNP浓度，发现BNP浓度在患者行运动负荷试验时升高，这期间心室充盈压无变化，并且BNP浓度升高的程度与心肌核素灌注显像（SPECT）所提示的心肌缺血面积呈正相关。NT-proBNP是proBNP裂解成BNP时的产物，与BNP水平具有强相关性。近年来的研究表明血浆BNP浓度在心力衰竭、急性9 心肌梗死等疾病中有显著改变，心脏急性或慢性缺血发作，即便是心脏血流动力学参数正常的情况下也可刺激促进BNP及NT-ProBNP的合成及分泌，所以急性冠脉综合征患者无论其左心室射血分数是否正常，血浆BNP浓度均会明显升高。近年来BNP在心力衰竭的诊断、疗效及预后评估中的价值已得到普遍认可，血浆BNP浓度与NYHA心功能分级是相对应的,学者们将注意力逐渐转移到其与心力衰竭之外的疾病之间的相关性及联系。BNP与心肌缺血缺氧诸多研究证明，除却性别、年龄、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等为大多数人认识的危险因素与冠心病密切相关外，心肾功能下降、高敏C反应蛋白升[26][27][28]高、脂蛋白相关磷脂酶A2及BNP与冠心病患者冠脉病变具有相关性，诸多相关研究证实血浆BNP浓度与急性冠脉综合征患者的远期预后密切相关，可预测存在死亡或心衰的高风险患者，可以补充肌钙蛋白所提供的风险及预后[29]信息，NT-ProBNP在ACS的诊断、风险评估及评价预后方面有重要意义，可以作为心肌损伤、坏死、缺血程度的评价量化指标，是重要的心肌生化标志物，[30]可以显著提高对急性冠脉综合征患者风险预后评估的准确性，近年来分子生物学迅猛发展，人们更加重视神经内分泌系统在心血管疾病病理生理过程中的作用，越来越多的证据显示心血管疾病与神经内分泌激素之间有着密不可分的相互联系，BNP与心力衰竭的密切关系已得到普遍共识，但其与冠状动脉病变程度之间的关系还在进一步探索之中，尚未得到确定，但与此相关的文献和研究已非常多，得到的结论均为阳性。心肌梗死后血浆BNP的浓度增加，但其机制尚不明确，研究证实氨基末端[31]脑钠肽前体与心肌标志物高敏肌钙蛋白I呈正相关，而心肌标志物可反映心肌梗死面积，实验证明，心肌缺氧及心室壁张力增加可刺激心室肌细胞合成分泌[32]BNP，心肌缺血、缺氧也可刺激心肌细胞合成分泌BNP，是刺激其合成分泌[33-34][35]的重要因素，其机制尚不完全确定，但不外乎以下几种推测，Hama等的实验研究发现，在心肌梗死动物模型中，BNP的产生主要来源于梗死区存活的及梗死区与非梗死区交界处的缺血损伤的心肌细胞，此处室壁张力较其他地方最高，伴随着室壁张力的增加，这些细胞中BNP转录基因的表达也显著增加，升高了3倍，缺血或坏死可导致心室壁不协调的运动以及左心室功能的障碍，10 从而引起室壁张力的升高，刺激血浆BNP合成释放，其次有相关研究证明心肌缺血、缺氧可直接刺激BNP的合成释放，在有关实验中的急性心肌梗死动物模型中发现，梗死区和非梗死区心肌细胞中BNP释放均增加，监测接受经皮冠状动脉血管成形术的患者血浆BNP浓度，在球囊充盈的瞬间即血流阻断的瞬间，其浓度显著升高数倍，稳定性心绞痛患者进行心电图塌车负荷试验时，监测其血浆BNP浓度也会升高，诸多国内外证据能够为此提供依据证明心肌缺血、缺氧是血浆BNP升高的直接刺激因素，最后有学者称急性冠脉综合征患者血浆BNP升高是炎症反应的作用，由于BNP-mRNA的3，端非转录区有数个AVVVA重复序列，这一序列与急性期炎症反应有关，而急性冠脉综合征患者与血管炎症反应密不可分，所以推测血浆BNP浓度升高很可能是一种急性期炎症反应的结果。在不稳定性心绞痛和无症状的心肌坏死患者中，血浆BNP和NT-proBNP浓度显著升高，并且单纯发生心肌缺血而未发生心肌坏死的患者，血浆BNP和[36]NT-proBNP也可升高，证明了缺血是其升高的因素，且有实验证明心肌缺血是促使心肌细胞合成和释放NT-ProBNP的一个重要因素，而且可能是启动因子[37]。BNP与冠脉病变本研究结果显示，STEMI患者血浆NT-proBNP浓度随着冠脉病变严重程度的增加及冠脉病变支数的增加而显著增加，具有统计学意义，国内有文献也[38-40]得到了同样的结果，三支冠脉病变及左主干病变的患者，其血浆NT-ProBNP浓度显著高于双支、单支冠脉病变的急性冠脉综合征患者，与冠脉Gensini积分[41]呈现正相关关系，McCullough等学者在分析了数十篇研究对象在100例以上急性冠脉综合征患者的文献，分析结果显示血浆BNP浓度与冠脉病变严重程度有关，我国有学者进行以冠心病患者为研究对象的临床试验，分为冠心病组和非冠心病组，冠心病组患者血浆NT-ProBNP浓度显著高于非冠心病组，差异具有统计学意义，并且血浆NT-ProBNP浓度与病变冠脉数量及冠脉病变严重程度[42]呈现正相关性，叶剑飞等将研究对象分为急性心肌梗死（AMI）组、不稳定性心绞痛组和正常对照组，AMI组患者血浆NT-ProBNP浓度显著高于其他两组，UA组高于正常对照组，并且随着冠脉病变严重性增加，其血浆浓度逐渐增加，[43]国外也有大量文献可查阅，Himshi把稳定性心绞痛患者作为研究对象，临床11 试验结果显示稳定性心绞痛患者血浆NT-ProBNP浓度与其冠状动脉病变严重程度呈正相关，与冠脉的Gensini积分基本一致，该临床试验认为血浆NT-ProBNP[44]能够较为准确地反映稳定性心绞痛患者冠脉病变情况，Eren等的研究说明急性冠脉综合征患者血浆NT-ProBNP浓度及其变化与患者心绞痛症状持续时间及心肌梗死面积相关，与ACS患者病变冠脉数量呈现明显正相关关系，与左心室射血分数（LVEF）呈现明显负相关关系，多元逐步回归分析显示，NT-ProBNP能够独立预测ACS患者冠脉病变情况，诸多文献反映急性冠脉综合征患者冠脉病变程度重的则血浆BNP浓度显著升高，复杂病变患者较简单病变患者高，主要反映容量负荷改变以及心室肌缺血心功能受损，同时与血管病变也有关系，因为冠状动脉病变程度直接关系到心肌细胞缺血程度以及各部分心肌运动的协[45]调性，Marumoto等观察到急性心肌梗死患者血浆BNP浓度升高水平与心肌梗死面积呈现正相关关系，与冠脉病变支数相关，从而可以推测其与冠脉病变[46]严重程度之间有着密不可分的联系，WudkowskaA也曾做过相关临床试验，说明急性冠脉综合征患者血浆NT-ProBNP浓度的增加可以反映ACS患者心脏冠脉[47]血管病变严重程度，而且不依赖于其他相关生化指标,WolberT的试验也证明了非梗死性冠状动脉疾病冠脉病变严重程度与患者血浆NT-ProBNP浓度正相[48]关。Radwan等的实验将样本分为A、B两组（A组NT-proBNP＞474pg/ml,B组NT-proBNP≤474pg/ml），结果显示A组冠脉狭窄程度、左前降支受累比例[49]明显高于B组。有实验结果证明“血管造影阳性组”NT-proBNP浓度较“血[50]管造影阴性组”明显增高。Wudkowska等的研究结果证明，血浆NT-proBNP浓度的增加可反映ACS患者冠状动脉狭窄程度，而且独立于其他生化指标。以上国内外研究结果与本研究结果相符。即使患者血流动力学稳定，心肌细胞缺血损伤及室壁张力增加即可刺激心肌细胞分泌NT-proBNP，故ACS患者无论心功能正常与否均可使血浆NT-proBNP增加。我国学者也有相关研究表明[51-53]NT-ProBNP既与急性冠脉综合征预后相关又与冠脉病变程度相关，与本研究一致。心脏左前降支血管为影响左心功能的最重要的血管，向左心室前壁及部分心室侧壁供给血液，由于左心室前壁面积较大，而且心肌较厚，因此与其他冠脉血管相比，左前降支缺血会导致更多的心肌细胞缺血缺氧，所以前降支[54]为罪犯血管的冠心病患者血浆NT-ProBNP水平升高更为显著，由于左心室前壁是前降支的主要供血区域，也提示BNP可能主要由左心室前壁心肌细胞合成分泌，本研究结果显示左前降支为罪犯血管的STEMI患者血浆NT-proBNP浓度12 较罪犯血管为非左前降支的STEMI患者显著增加。有学者对心肌梗死患者的研究中发现，即使在心功能正常情况下，前壁心梗患者的血浆及心包液中BNP浓[55]度均显著增加，而单纯下后壁心梗患者血浆BNP浓度并无显著增加，这可能与下后壁心肌梗死对左心室功能影响较小有关。目前应用于评价冠脉病变严重程度的方法有Gensini评分法、Leaman评分法、美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)评分法及Syntax评分法4种,通过得出的分值可以了解心脏冠脉病变程度，并且客观地反映冠心病的严重程度，但以上4种方法的侧重点不同,Leaman评分法、Gensini评分法、ACC/AHA评分法都可以应用于探讨某些生化指标与冠心病患者冠脉严重程度有无关联，尤其是Gensini评分法已广泛用于临床试验,本研究对NT-proBNP浓度与Gesini积分间行Pearson相关分析，结果显示两者呈正相关（r=0.278，P＜0.05），反映了射血分数正常的急性心肌梗死患者NT-ProBNP浓度与冠脉病变严重程度呈正相关关系，血浆NT-ProBNP在一定程度上可以提示冠脉病变程度。检测BNP对ACS患者的意义BNP与冠心病之间有着密切的关系,其血浆浓度与ACS患者冠脉病变严重程[56]度、危险分层及预后密切相关。血浆NT-ProBNP浓度能够反映急性冠脉综合征患者心肌缺血范围，有助于判定冠脉病变严重程度，可以作为评价心肌缺血、损伤、坏死程度的量化指标，是具有重要临床意义的心脏生化标志物，不仅能够提供患者心功能不全的相关信息，而且能够提供心肌缺血损伤的相关信息，为AMI早期危险分层提供有力依据。资料显示，对于急性心肌梗死患者,血浆NT-proBNP水平升高能够作为独立于临床症状、心电图以及相关生化指标(如肌钙蛋白)之外的指标，用于评估患者病情。NT-proBNP可以显著提高对ACS患者的风险评估准确性。查阅众多文献报道急性冠脉综合征患者冠脉病变程度越严重，其血浆NT-ProBNP浓度越高，关于急性心肌梗死患者冠脉病变程度与BNP浓度的关系，本研究结果显示冠脉多支血管病变、复杂病变组明显高于单支、简单病变组，前降支病变组患者血浆NT-ProBNP浓度显著升高，血浆NT-ProBNP浓度与Gensini积分呈正相关关系，NT-proBNP在一定程度上可以反映STEMI患者的冠脉狭窄严重程度，对三支血管病变及前降支病变有一定的预见作用，临床常规13 检测STEMI患者NT-proBNP浓度有助临床诊疗、风险评估及判断预后。14 结论左心室射血分数正常的STEMI患者血浆NT-proBNP浓度与冠脉病变严重程度呈正相关，对其三支血管病变及前降支血管是否为罪犯血管具有一定预测价值，常规检测NT-proBNP浓度有助于STEMI患者的早期诊疗、风险评估及判断预后。15 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综述BNP与心血管疾病的关系探讨江冠颖综述赵玉兰审校一、BNP的研究历史、分子生物学特征及生理作用机制研究历史[1]De-Bold等人于1981年从老鼠的心脏心房组织中发现了一种具有利尿排钠并且能够扩张血管的物质，于1984年发现这是一种由心房肌细胞分泌的多肽类生物活性激素，由于是从心房组织中发现的，命名为心房利钠肽（ANP），又[2]名为心钠素，Sudoh等人于1988年在猪脑中发现并分离了一种多肽类物质，命名为“脑钠肽”（BNP），接下来的诸多研究发现心力衰竭患者心脏组织中含有大量BNP。BNP是利钠肽（CNH）家族成员之一，这一家族包括心房利钠肽（ANP）、C-型利钠肽（CNP）、DNP和尿舒张肽。利钠肽家族成员存在于人体中很多组织中，ANP和BNP主要由心肌组织合成分泌，CNP主要存在于中枢神经系统，由血管内皮细胞合成，半衰期较短，不存在于周围循环中，可调节血管张力。相关实验研究发现ANP主要由心房肌细胞合成，但心室肌也是合成ANP的重要场所，心力衰竭时，心房的压力及容量负荷增加，心房壁的张力升高，刺激ANP合成释放，BNP在心房肌及心室肌中均能够合成，但主要由左右心室肌细胞合成分泌，[3-4]当心室壁张力升高、心肌缺血缺氧时，BNP-mRNA的转录速度明显增快。机体表达ANP基因是持续的，无论是生理状态还是病理状态下，人体血液循环中均有一定浓度的ANP，机体在正常情况下BNP浓度极低，所以正常状态下，ANP是BNP浓度的50-100倍，当机体发生心功能不全时，血液循环中BNP浓度大幅上升，浓度高于ANP。心脏、脑、骨髓、肺等组织是BNP存在的主要部位，以心脏合成分泌BNP最多。20 分子生物学特征BNP合成与分泌的调控主要发生在基因表达水平，BNP基因位于人类1号染色体短臂的远端，包含2个内含子和3个外显子，转录生成由1900个核酸构成的cDNA，合成2200-2275bp的mRNA，而后进行翻译得到由134个氨基酸构成的preproBNP，减掉由26个氨基酸构成的信号肽片段，形成由108个氨基酸构成的proBNP，proBNP在被分泌出细胞过程中被水解酶裂解为2个片段：有生物活性[5]的BNP（CT-ProBNP）和无生物活性的NT-ProBNP。BNP基因核酸序列中包含不稳定的TATTAT序列，当机体血流动力学发生改变时，心室容量负荷及压力负荷发生改变，室壁张力升高，是BNP基因转录表达的刺激因素，心肌细胞中[6]BNP-mRNA数量较前明显增多，BNP合成速度浓度均显著增加，近期诸多研究[7-9]证明，缺血缺氧能够刺激BNP的合成分泌。由于代谢水解酶的差异，血浆NT-ProBNP比BNP浓度增加幅度更大。生理作用及其机制BNP可以拮抗心肌细胞、原纤维细胞、血管平滑肌细胞分泌的去甲肾上腺素和内皮素，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensinaldosteronesystemRAAS）有拮抗作用，抑制交感神经系统兴奋性，舒张血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周阻力，降低血压，从而减轻心脏后负荷，对冠状动脉有舒张作用，增加心肌血供，BNP能抑制甚至逆转心肌细胞的纤维化，抑制血管平滑[10-12]肌增生，从而抑制及延缓心肌重塑过程，可抑制垂体后叶加压素和交感神经兴奋性，使其保钠保水作用大大减弱，从而使循环血容量降低，而且具有诱[13-16]导体液向细胞内转移的作用，减少心脏前负荷。人体内心、脑、肺、肾及肾上腺广泛分布有A型利钠肽受体，A型利钠肽受体镶嵌在效应细胞膜上，与鸟苷酸环化酶藕联，BNP与受体结合后引起效应细胞内cGMP浓度增高，作为第二信使的cGMP发挥相应的生理作用，包括1、保持血流动力学稳定，相等幅度扩张动静脉，降低周围循环压力，降低回心血量，从而减轻心脏负担；2、降低肺循环血管系统、心房心室压力，降低肺毛细血管楔压（PCWP），从而减少体液进入肺间质和肺泡内，能够减轻患者呼吸困难；3、可直接扩张冠状动脉，增加其血流量，起到保护心脏作用；4、BNP结合效应细胞膜上的BNP受体产生第二信使cGMP，激活PKG，抑制磷酸二酯酶3（PDE3），可导致cAMP浓度的升高，[17]使肾上腺素系统的信号传导增强，BNP可以通过磷酸二酯酶3抑制cGMP-cAMP信号通路行正向调节，也可通过磷酸二酯酶2行负向调节；5、可以21 选择性调节肾脏血管，扩张入球小动脉并收缩出球小动脉，从而升高肾脏毛细血管压，并抑制集合管和近曲小管对钠离子的重吸收作用，抑制肾脏致密斑合成肾素及醛固酮，通过以上方式增加尿量；6、BNP可通过结合鸟苷酸环化酶A，增加细胞内第二信使cGMP的浓度，激活PKI（蛋白激酶I），开放细胞线粒体膜上ATP敏感钾通道，激活线粒体单向钙转运体（mitochondrialcalciumuniporterMCU），钙离子内流增加使线粒体内钙离子超载，从而使线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP）开放，使心肌细胞对氧分子的[18-19]需求量减少，降低心肌耗氧量，从而起到保护心脏的作用。二、BNP的实验室检测目前患者血浆BNP浓度检测已经广泛用于临床，目前血浆BNP浓度的测定方法主要有免疫荧光和电化学发光检测方法，由于BNP的半衰期只有22分钟，半衰期极短，更适合用于对患者瞬间病情的评估，由于稳定性差，对血标本的要求也高，血标本采集后仅仅能够保存4个小时，所以需要在患者血标本采集后立即送检并获得结果，否则所得结果存在较大误差，BNP检测只能用EDTA抗凝血浆，标本采集后应立即冰浴送检实验室，NT-proBNP检测可以用EDTA抗凝血浆、肝素抗凝血浆及血清，EDTA抗凝血浆检测的结果比后两者低10%左右。而NT-ProBNP在血液中的半衰期较长，大约有2小时左右，其血浆浓度高于BNP，并且NT-ProBNP相对较稳定，NT-ProBNP主要通过肾脏进行代谢，在人体血液中的状态相对稳定，而BNP受到例如性别、年龄、内分泌、种族等因素的影响较大，[20]很多病理情况下也会对BNP造成较大影响，而且BNP的半衰期非常短，对人们了解患者即刻的病理状态和心脏功能有较大的临床意义，临床上医生们得到NT-ProBNP比得到BNP更加容易，其在人体血液中的高稳定性已被诸多相关研究[21]证实，所以目前临床大多测定血浆NT-ProBNP用于了解患者病情。目前人们[22]对NT-ProBNP的检测方法主要有两种，一种是快速免疫荧光法，15分钟内可得到检测结果，一种叫做电化学发光检测法，可以在18分钟内获得检测结果。由于对正常人群血浆BNP浓度检测的研究较少，且诸多BNP试剂未标准化，不同试剂、不同测定方法所得结果迥然不同，故尚无普遍适用的参考值范围。22 三、BNP与心肌重构的关系既往诸多研究使人们认识到心力衰竭的基本机制是心肌重构，心肌重构发生在多种心脏疾病中，例如慢性缺血性心脏病、长期超负荷性心脏病、心肌炎、心肌梗死等，心肌重构就是指在这些心脏疾病发生发展过程中心肌细胞、心肌细胞外基质、心脏纤维网架等发生形态结构的变化，其发生发展过程非常复杂，其主要表现为进行性的心脏心肌结构及功能的改变，特别是心腔容积改变，心肌质量增加，心肌外基质（胶原蛋白、生物活性物质）改变导致心肌顺应性的变化等，心脏泵血功能大大受损，最后逐渐发展成为不可逆的心力衰竭。在微观世界观察，心肌重塑表现为心肌细胞的肥大或凋亡，心肌细胞外基质质与量[23]的改变，胞外基质中成纤维细胞的增殖，心肌重塑与神经内分泌系统产生的神经内分泌激素如肾上腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素、肾素、醛固酮、内[24]皮素、血管加压素以及多种细胞因子等密切相关，他们单独或联合作用于心肌细胞造成心肌细胞毒性，导致心肌纤维化，加速心肌重塑的进程，心肌重塑的主要机制有以下几个方面：1.神经内分泌系统的激活，交感神经系统：研究发现肾上腺素、去甲肾上腺素与心肌细胞肥大、心肌肥厚及心肌纤维化密切相关,[25]国内有实验采用异丙肾上腺素制作心力衰竭动物模型，实验结果显示，心力衰竭组基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的mＲNA以及肽链表达增高，β3肾上腺素能受体(β3AＲ)激动剂组增加更为明显，β3AＲ拮抗剂组表达减少，研究发现，α、β-肾上腺素受体激动剂均可通过不同的信号通路激活MEK/MAPK通路，参与心肌重构的发生发展过程。β受体阻滞剂美托洛尔可以抑制交感神经活性，阻断β受体,抑制高浓度儿茶酚胺的心肌毒作用,诸多国内外研究提示美托洛尔可抑制甚至逆转心肌重塑；肾素-血管紧张素-醛固酮系统：血管紧张素Ⅱ(AngiotensionⅡ，AngⅡ)在心肌重塑的发展过程中起着重要的作用，AngⅡ可以直接作用于心肌使心肌细胞肥大、细胞外基质纤维化，并且可以导致心肌细胞凋亡，这是血管紧张素导致心肌重塑的病理生理机制，AngⅡ可促进脑钠肽(BNP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)、内皮素(ET-1)的释放，可增加血[26]浆醛固酮(ALD)浓度，这些均为参与心肌重塑的重要生物化学物质，醛固酮导[27]致心肌重塑主要作用机制包括：抑制Na+-H+交换酶、NADPH氧化酶、Na+-K+-ATP酶，激活Na+-K+-2Cl-转运体等。醛固酮-氧化应激也参与了心肌重塑；近年来诸多研究证实，心肌细胞缺血、缺氧及损伤等多种因素作可触发免疫反应，产生诸多细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6、10(IL-6、10)、TGF-β等，这些细胞因子大多可以参与到心肌重塑的发生发展过程中。有研究证23 实利钠肽受体NPR-A与BNP结合后与细胞外基质的成分之一连接蛋白FN相互作[28]用,NPR-A和NPR-C与BNP的抗增殖作用相关，有研究发现BNP能够阻断β-转换生长因子，这是一种促进纤维化的生长因子，从而起到抗心肌纤维化的作用[29]，国内有学者研究低氧诱导的心肌重塑发生的病理生理机制，发现BNP能够抑制低氧条件诱导的心肌肥厚的发展，是通过与受体结合产生第二信使cGMP，加速iNOS的转录水平，从而增加NO的产生实现的，低氧细胞在BNP的作用下发生更加明显的典型凋亡改变，如线粒体跨膜电位的丢失、磷酯酰丝氨酸的外翻[30-31]及caspase-3的激活，BNP能加重缺氧细胞凋亡，目前大多观点认为血浆BNP浓度能够反映心肌重塑的进程，持续高浓度BNP预示着心脏病理性心肌重塑。四、BNP与心力衰竭心力衰竭（HF）是多种心脏疾病发生发展过程的终末阶段，其发病率逐年[32]上升，对新世纪人类造成了巨大的生命健康威胁，现代医学对心力衰竭的发生机制有了本质性的认识，但由于早期识别心力衰竭有一定难度，包括症状的非特异性，心脏彩超对早期心力衰竭识别的低敏感性，使得人们早期识别心力衰竭仍存在很大困难，由于分子生物学的突飞猛进，生化标志物在心脏疾病的诊疗方面起到功不可没的巨大作用，BNP作为心力衰竭标志物，被多次写入指南，[33]受到广泛重视，诸多研究证实患者血浆BNP浓度与左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）呈现负相关关系，与左心室舒张末期压力（leftentricularend－diastolicpressure，LVEDP）和纽约心功能分级（NYHA）呈现正相关关系，诸多研究及临床经验证实BNP对心力衰竭的早期诊断、治疗效果评价[34]及病情预后的评估有重要的意义，BNP可以增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，从而发挥排钠利尿效应调，舒张血管平滑肌，从而降低循环系统阻力，减轻心脏前负荷。BNP与心力衰竭是近年来国际上的热点问题，并且取得了重大的成果，被美国心脏病学会（AHA）于2003年评价为医学十大进展之一，2008年欧洲心脏病协会（ESC）的心力衰竭诊断治疗指南中提出血浆脑钠肽的浓度高低对急慢性心力衰竭诊断、治疗以及患者管理是重要的生化标志物。我国心力衰竭指南指出包括有无症状的左心室功能障碍患者在内的心力衰竭患者血浆BNP浓度的检测有助于病情诊断及预后评估。BNP被多项指南纳入心力衰竭的诊断依据中。BNP可以作为患者病情好转的标志物，可用于评价病情，评估风险、24 监测病情，可以作为药物调整的依据之一。有研究证实纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭患者血浆BNP浓度明显高于纽约心功能分级Ⅰ～Ⅱ级患者，所以血浆BNP浓度与心力衰竭患者心功能分级呈现显著正相关关系，是评价心功能状态[35]的良好分子生物学指标，ESC推荐检测患者血浆BNP浓度，结合患者动态心电图、心脏彩超结果、胸部X线检查、心肌核素显像，能够更加客观准确地评价心力衰竭患者心功能状态，补充纽约心功能分级（NYHA）的不足之处。[36]一项对因胸闷为主要症状就诊的患者的回顾性研究中，目的是探讨BNP对心力衰竭诊断的敏感性和特异性，以血浆BNP浓度76.4pg/ml为分界点，敏感[37]性是93%，特异性是90%，一项样本为1586的前瞻性研究中，医生不依据心脏彩超和胸片等相关辅助检查，也不依据患者症状及体征，将BNP＞100pg/mL作为参考标准，对心力衰竭患者的正确诊断率达到83.4%，若结合患者胸闷、气促、水肿等相关症状体征，正确诊断率达到90%以上，将BNP＜50pg/mL作为分界点，不依据相关检查化验结果和相关症状体征，医生能正确排除90%以上的非心力衰竭者，可见BNP对心力衰竭不仅有很高的诊断价值，而且也可以作为心力衰竭排除标准，也有很高的价值。国内有关于以呼吸困难为主要症状入院的患者的研[38]究，对患者进行疾病诊断，分为心力衰竭组和非心力衰竭组，对其均行血浆BNP浓度检测，结果发现心力衰竭组显著低于非心力衰竭组，并且心力衰竭组患[39]者血浆BNP浓度与患者心功能恶化程度呈现正相关。国内有学者利用血浆BNP浓度进行肺源性和心源性呼吸困难，以血浆BNP浓度100pg/ml为分界点，诊断心力衰竭的灵敏度为96.8%，特异度为97.6%，阴性预测率为97%，国外Mueller[40]等人的BASEL研究结果提到对以呼吸困难为主要症状来医院就诊的患者行血浆BNP浓度检测，如果血浆BNP浓度＜100pg/mL，可以直接排除心力衰竭诊断，BNP＞500pg/mL时对心力衰竭诊断的意义非常显著，而介于其间的则可根据患者既往病史、症状体征、心电图、心脏彩超、心肌核素显像、胸片等相关检查化验进行病情诊断。收缩性心力衰竭（systolicheartfailure，SHF）是指心脏彩超提示左室射血分数（LVEF）较正常降低，心腔扩大，心室收缩末期容积增大，结合患者基础疾病及相关症状体征可诊断，血浆BNP是收缩性心衰诊断的极有价[41]值的血生化指标，血浆BNP浓度诊断收缩功能障碍的敏感性为95%，是收缩功能障碍最有价值的标志物。舒张性心力衰竭(diastolicheartfailure，DHF)，又称为射血分数保留的心衰，是指心脏彩超提示左心室射血分数在正常范围内，而患者有相关基础疾病，并且出现明显的临床症状和体征，其心脏心室壁大多情25 况下是增厚的，左心室舒张末期内径缩小。由于患者心脏超声提示射血分数在正常范围内，射血分数保留的心衰患者容易被误诊漏诊，那么BNP对此类患者的诊断价值如何呢，舒张性心力衰竭患者由于心肌顺应性降低、心室压力增大等原因可刺激心肌合成分泌BNP，浆BNP浓度升高并与舒张功能不全严重程度相[42]关。Lubien等以BNP浓度65pg/ml为分界值时，对射血分数保留的心衰患者诊断的敏感性为85%，特异性为83%，并且发现主动脉瓣狭窄、肥厚型和限制型心肌病等与舒张功能不全相关的疾病患者血浆BNP浓度较正常情况下升高。一项大[43]规模的临床研究将样本分为无心衰组（无HF组），舒张性心衰组（DHF组）和收缩性心衰组（SHF组），分别检测其样本血浆BNP浓度，三组平均血浆BNP浓度一次为34pg/ml、413pg/ml、821pg/ml，将血浆BNP浓度100pg/ml为分界值，对舒张性心力衰竭诊断的准确度为75%，阴性预测值为96%，研究发现正常老年女性血浆BNP浓度平均值高于100pg/ml，并且老年女性发生射血分数保留的心衰比发生收缩性心衰的比例更高，所以将100pg/ml作为诊断舒张性心衰的标准有些过低，但较为恰当的分界值需进一步研究发现，但也有研究者认为血浆BNP浓度不适合临床用于舒张性心衰的诊断，用于排除舒张性心衰的价值更大，舒张性心衰的诊断需要依靠更多的临床证据包括彩超、心电图、心肌核素、患者症状体征等等。如果心脏彩超检查提示心脏收缩功能正常，若血浆BNP也正常，可排除舒张性心衰，血浆BNP测定不能辨别是收缩功能不全还是舒张功能不全，进行评价心脏舒张功能的临床研究十分困难，与医生主观判断联系密切，研究的严谨性受到考验，目前仍无有诊断心脏舒张功能障碍的金标准，所以评估心脏舒张功能较困难，可以将血浆BNP浓度作为心脏舒张功能障碍的辅助诊断指标，有利于疾病的诊断与排除诊断。BNP的实验室检测具有方便、价廉、可靠、可重复性等优点，在心力衰竭的疾病诊断、风险评估、预后判断及治疗效果评价方面具有极高的价值，在国内外心血管领域备受关注，诸多相关研究为临床BNP的应用提供了越来越多的证据。五、BNP与心肌缺血缺氧及冠心病近些年来，学者们逐渐认识到除却性别、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等为大多数人所熟知的危险因素与冠心病冠脉病变严重程度息息相关外，心肝肾功能下降、高敏C反应蛋白升高、脂蛋白相关磷脂酶A2及BNP与冠心病患者26 冠脉病变具有相关性，心肌梗死后血浆BNP的浓度增加，但其机制尚不明确，国外Hama等的实验研究制作心肌梗死动物模型进行研究，发现心肌梗死区存活的及梗死区与非梗死区交界处的缺血损伤的心肌细胞时BNP合成释放的主要来源，并且改变心室室壁张力，随着室壁张力的增加，这些细胞中BNP转录基因的表达也显著增加，升高了数倍。不稳定性心绞痛和心肌梗死患者相对正常对照组血浆BNP和NT-proBNP浓度显著升高，并且未发生心肌梗死的单纯心肌缺血患者，血浆BNP和NT-proBNP也可升高，证明了缺血缺氧是其升高的因素，且有实验证明心肌缺血缺氧是诱发心肌细胞合成和释放NT-ProBNP的一个重要因素，而且可能是启动因子。Radwan等的实验将样本分为A、B两组（A组NT-proBNP＞474pg/ml,B组NT-proBNP≤474pg/ml），结果显示A组冠脉狭窄程度、左前降支受累比例明显高于B组。有实验将进行血管造影的患者分为血管造影阳性组和血管造影阴性组，分别检测其血浆NT-proBNP浓度，结果示前者较后者明显增高。Wudkowska等的研究结果证明血浆NT-proBNP浓度的增加可反映ACS患者冠状动脉狭窄程度，而且独立于其他生化指标。即使在患者血流动力学稳定的情况下，心肌细胞缺血损伤和室壁张力增加均可刺激心肌细胞分泌NT-proBNP，所以对于冠心病患者，血浆NT-proBNP的增加不依赖于心功能是否出现异常。由于冠脉狭窄，血流不畅通，心肌供血不足，心肌细胞长期处于缺血缺氧状态，心肌细胞变性损伤及坏死，长期缺血缺氧心肌逐渐萎缩、纤维化，心肌重塑，心肌壁发生运动障碍，心室壁张力增高，研究发现血浆BNP浓度对冠心病患者冠脉病变严重程度有良好的预测价值，对左主干和三支血管[44-48]病变有一定预测价值，是冠心病住院患者发生院内恶性时间的良好预测因[49][50-51]子,诸多研究发现急性心肌梗死患者血浆BNP浓度明显升高,在心肌梗死后急性期由于心室舒张及收缩功能严重受创，心房及心室容量较前改变，导致其压力或张力改变，加之梗死后周围缺血区心肌缺血缺氧，共同作用刺激心肌细胞合成分泌BNP，导致血浆BNP浓度升高，发生急性心肌梗死后人体交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，BNP可以拮抗两大系统的活性，Killip分级在临床上用于心梗后急性期心功能评价，分级越高反映心脏泵功能状态越差，相关研究显示心梗后血浆BNP浓度与心功能Killip分级呈现显著的正相关关系，急性心肌梗死后评价心功能状态对患者的近期及远期预后有重要的[52]预测价值，血浆BNP水平可较好地反映心梗后心功能状态。血浆BNP浓度对急性心肌梗死患者患病期间发生心源性休克有一定预测价值，和冠心病患者27 [53-56]冠脉病变及疾病预后密切相关，血浆BNP水平反映了心脏心室壁张力变化程度，反映了心室重构，REVE-2研究的结果表明患者发生急性心肌梗死后血浆BNP浓度升高和心脏左心室重构密切相关,并提示心梗后不佳预后。诸多研究证[57-58]明心肌细胞缺血缺氧是刺激BNP合成分泌的重要因素，有研究显示血浆BNP水平比血浆肌钙蛋白和高敏C反应蛋白能够更准确预测非ST段抬高的急性冠脉综合症患者的死亡风险以及再发心梗的风险。对住院的急性冠脉综合征患者常规检测血浆BNP浓度有助于更好地进行早期危险分层，是帮助评价患者预后的理想生物标志物，对接受急诊PCI手术的急性ST段抬高型心肌梗死患者常规采集血样进行血浆BNP浓度检测是临床价值较大的危险评估方法，有着比了解冠脉病变严重程度和检测肌钙蛋白T更为重要的临床价值,胸痛12小时内行PCI手术的急性ST段抬高型心肌梗死患者术后血浆BNP浓度能反映患者术后的左心功能并且能够预测住院期间短期死亡事件，PCI治疗过程中，球囊扩张尤其是支架置入术后高压球囊后扩引起心肌细胞缺血、损伤，这一过程会引起血浆BNP短暂升高，有学者对行冠状动脉搭桥术的患者进行研究，术中监测血浆BNP浓度，由于心脏血流暂时中断，心肌细胞长时间缺血损伤，血浆BNP浓度急剧升高，这种高血浆BNP浓度会持续一周左右，可以作为患者冠脉搭桥术后远期心脏事件的预测指标，BNP与纽约心功能分级（NYHA）显著正相关，是预测术后死亡、心衰、房颤等并发症的良好生物学指标。六、小结综上所述，血浆NT-proBNP浓度在一定程度上可以反映STEMI患者的冠状动脉狭窄严重程度，并且对急性心梗患者三支血管病变及前降支病变有一定的预见作用，临床常规检测STEMI患者血浆NT-proBNP浓度有助于其明确诊断、危险分层和预后评估。NT-ProBNP参与了心血管疾病的发展过程，与心血管疾病危险分层、疾病预后密切相关，希望本综述对临床工作具有一定的意义。28 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英文缩略词缩略词英文全称中文全称ACSacutecoronarysyndrome急性冠脉综合征AMIacutemyocardialinfarction急性心肌梗死STEMIST-segmentelevationmyocardialinfarctionST段抬高型急性心肌梗死NSTEMInon-ST-segmentelevationmyocardialinfarction非ST段抬高型急性心肌梗NT-ProBNPN-terminalpro-brainnatriureticpeptide氨基末端脑钠肽前体LADLeftanteriordescendingcoronaryartery左前降支LVEFleftventricularejectionfraction左心室射血分数LVEDPleftventricularend-diastolicpressure左室舒张末压力肾素-血管紧张素-醛固酮系RAASrenin-angiotensin-aldosteroneSystem统AngIIAngiotensionⅡ血管紧张素IIPCWIpulmonarycapillarywedgepressure肺毛细血管楔压PDE3phosphodiesterase3磷酸二酯酶3MCUmitochondrialcalciumuniporter线粒体单向钙转运体33 个人简历姓名：江冠颖性别：女民族：汉族出生日期：1991.4.14籍贯：河南安阳政治面貌：中共党员学历：硕士研究生专业：心血管内科学习经历2009年9月---2014年6月郑州大学临床医学5年制2014年9月---2017年6月郑州大学第二附属医院心血管内科34 在学期间发表学术论文江冠颖，赵玉兰，董静，黄亚萍。《左心室射血分数正常的ST段抬高型急性心肌梗死患者氨基末端B型利钠肽原水平与冠状动脉病变的关系》。中国循环杂志。2017年2月第32卷第2期35 致谢岁月如梭，时光荏苒，转眼间，三年的研究生求学生活即将画上句号，站在毕业的门槛上，回首往昔岁月，努力奋斗成为生活的主旋律，收获成果时的快乐让人回味无穷，老师孜孜不倦的教导仍响彻耳边。郑州大学有积极向上的学习风气、严谨的科研氛围，以其博大包容的情怀育我成人，郑大二附院医疗实力雄厚，有一大批无私奉献的专家教授，跟随导师赵玉兰教授学习的这些时间里收获巨大，是我一生的财富，在这即将圆满毕业的时刻，我为自己感到高兴，这一路我有很多需要感谢的人，请允许我致以衷心的感谢。首先感谢我的导师赵玉兰教授，我的导师不仅有非常渊博的专业知识和精益求精的工作作风，而且有非常严谨的治学态度和诲人不倦的高尚师德，不仅授予我专业知识，而且教会我做人的态度，三年读研期间，我深深受益于老师的教导、关心和帮助，从临床到科研，老师面面俱到、悉心教诲，指点迷津，使我如沐春风、受益颇丰，人生能与赵老师有如此缘分，是此生之幸也。感谢我的师姐黄亚萍医师，她在我的3年研究生学习阶段教会我很多东西，她作为师姐，在生活和学习上给我很大帮助，作为老师，又有着严谨的态度，作为医生，她是病人心中的小太阳，她专业能力非常强，工作一丝不苟，在生活中充满热情、爱心，每时每刻在传递着正能量，感谢我的师姐。还要特别感谢心内科董静副主任医师，她是一位德才兼备的医生，在我读研期间生活上、学业上有困惑向董老师寻求帮助时，她总是很有耐心地向我答疑解惑，董老师给我很多启发性的指导，在这毕业之际，衷心感谢董静副主任医师的帮助。感谢郑州大学二附院心内一科所有帮助过我的老师们，感谢两位特别勤奋的小师妹，感谢我的三位研究生室友。感谢我的父母，把我养育成人，其中艰辛不言而喻，感谢我的爱人3年来的支持，让我没有后顾之忧，感谢我的儿子，他对我来说是天使，是世界之最美好所在，使我勇往直前。36