重症手足口病细胞免疫功能变化的研究

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士研究生学位论文Ｇｕａｎｘ：２０１０７００８７ｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｖｅｒｓ学号ｇｉｉｔｙ硕士学位论文重症手足口病细胞免疫功能变化的研究利幸芝指导老师姓名：吴曙粤专业名称：儿科学申请学位类型：专业学位答辩主席：陈玉君答辩委员：梁秀安王洲洪曹棨覃萍二〇一＾七年五月 独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名签字日期：年彡月（Ｔ日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解广西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权广西医科大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以釆用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》并通过网络向社会公众提供信息服务。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）：学位论文作者签名：导师签字ｉ《＞＆｜？签字日期年月日签字日期：＾年月曰 目录一、主要缩略词１二、论文部分中文摘要２英文摘要．４研宄背景６１．资料与方法：６，２—．８结果３．发表偏倚３６４？敏感性分析３８５．讨论４７６ｉ吉ｉ仑４９三７．参考文献５０、综述部分综述：重症手足口病的免疫功能改变与１：病机制的探讨５８参考文献６３五四、致谢６９、个人简历７０ 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文主要缩略词英文缩写英文全称中文全称HFMDhand,footandmouthdisease手足口病NPEneurogenicpulmonaryedema神经源性肺水肿EV71enterovirus71肠道病毒71型ILinterleukine白细胞介素TNFtumournecrosisfactor肿瘤坏死因子MDmeandifference均数差4 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文重症手足口病细胞免疫功能变化的研究摘要目的：评价重症手足口病细胞免疫功能的变化，为病情进展的判断及揭示发病机制提供理论依据。方法：采用Cochrane系统评价方法，检索CNKI、万方数据库、中国生物医学文献、维普、Cochrane图书馆、medline、pubmed、webofscience、Ovid等电子资料库,检索日期均为建库之日（CNKI1999年、万方数据库1998年、中国生物医学文献1978年、维普1989年、Cochrane图书馆1992年、medline1997年、pubmed1997年、webofscience1997年、Ovid1984年）至2017年5月。筛选出符合要求的文献，对纳入文献进行质量评估，提取数据后用revman5.3软件进行Meta分析。根据“肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011版）”临床分期[44]，把研究分成普通组（A组，手足口出疹期）、重症组（B组，神经系统受累期）,另把健康儿童作为正常组（C组），对这3组患儿的细胞免疫功能进行比较。结果：共纳入42篇文献。分组分析结果：1、重症组与普通组CD3+细胞：（MD）=-9.30，95%CI：-14.17～-4.42；P=0.00002，P<0.05。CD4+细胞：（MD）=-6.15，95%CI：-9.27～-3.03；P=0.0001，P<0.05。CD8+细胞：（MD）=-2.13，95%CI：-3.92～-0.34；P=0.02，P<0.05。CD4+细胞/CD8+细胞：（MD）=-0.20，95%CI：-0.27～-0.14；P<0.00001，P<0.05。NK细胞：（MD）=-1.81，95%CI：-4.59～-0.98；P=0.2，P>0.05。B淋巴细胞：（MD）=2.83，95%CI：-0.34～5.99；P=0.08，P>0.05。2、重症组与正常组CD3+细胞：（MD）=-16.09，95%CI：-20.62～-11.56；P<0.00001，P<0.05。CD4+细胞：（MD）=-11.10，95%CI：-13.68～-8.52；P<0.00001，P<0.05。CD8+细胞：（MD）=-3.43，95%CI：-5.52～-1.33；P=0.001，P<0.05。CD4+细胞/CD8+细胞：（MD）=-0.47，95%CI：-0.63～-0.31；P<0.00001，5 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文P<0.05。NK细胞：（MD）=-1.73，95%CI：-5.87～2.42；P=0.41，P>0.05。B淋巴细胞：（MD）=12.65，95%CI：9.68～15.63；P<0.00001，P<0.05。3、普通组与正常组CD3+细胞：（MD）=-10.10，95%CI：-12.72～-7.47；P<0.00001，P<0.05。CD4+细胞：（MD）=-5.08，95%CI：-6.42～-3.75；P<0.00001，P<0.05。CD8+细胞：（MD）=-1.57，95%CI：-2.93～-0.21；P=0.02，P<0.05。CD4+细胞/CD8+细胞：（MD）=-0.15，95%CI：-0.27～-0.03；P=0.02，P<0.05。NK细胞：（MD）=-0.43，95%CI：-2.63～1.78；P=0.7，P>0.05。B淋巴细胞：（MD）=10.06，95%CI：7～13.11；P<0.00001，P<0.05。结论：手足口病患儿的CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+细胞/CD8+细胞与手足口病的病情有关，病情越重下降得越明显。提示监测患儿细胞免疫功能对手足口病的诊治及病情的判断具有积极的临床意义。受纳入研究质量的限制，研究结果仍需展开更多高质量的临床随机试验验证。关键词：重症手足病，免疫功能，变化6 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ASTUDYOFVARIATIONOFCELLULARIMMUNITYINSEVEREHAND－FOOT－MOUTHDISEASEABSTRACTObjective:：Toevaluatethevariationofcellularimmunityinseverehand,footandmouthdisease（HFMD）.Method：DatabasesincludingCNKI,VIP,CBM,WanFangData,PubMed,Medline，webofscience，OvidandTheCochraneLibraryweresearchedtocollectresearchesaboutthevariationofcellularimmunityinseverehand,footandmouthdiseasefrominception(CNKI1999year、WanFangData1998year、CBM1978year、VIP1989year、CochraneLibrary1992year、medline1997year、pubmed1997year、webofscience1997year、Ovid1984year)toMay2017.Tworeviewersindependentlyscreenedliteratures,extracteddataandassessedthequalityofincludedstudies.Then,meta-analysiswasperformedbyusingRevMan5.3.Accordingtoclinicalmanifestation,studiesweredividedintothreepartsofcommongroup(groupA)，severegroup（groupB），healthgroup（groupC）.Thevariationofcellularimmunitywascomparedfromthreeparts.Result：Atotalof42literatureswereincluded.Theresultsofmeta-analysis：1.severegroupcomparedwithcommongroupCD3+cell：7 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文（MD）=-9.30，95%CI：-14.17～-4.42；P=0.00002，P<0.05.CD4+cell：（MD）=-6.15，95%CI：-9.27～-3.03；P=0.0001，P<0.05.CD8+cell：（MD）=-2.13，95%CI：-3.92～-0.34；P=0.02，P<0.05.CD4+cell/CD8+cell：（MD）=-0.20，95%CI：-0.27～-0.14；P<0.00001，P<0.05.NKcell：（MD）=-1.81，95%CI：-4.59～-0.98；P=0.2，P>0.05。Blymphocyte：（MD）=2.83，95%CI：-0.34～5.99；P=0.08，P>0.05.2.severegroupcomparedwithhealthgroupCD3+cell：（MD）=-16.09，95%CI：-20.62～-11.56；P<0.00001，P<0.05。CD4+cell：（MD）=-11.10，95%CI：-13.68～-8.52；P<0.00001，P<0.05.CD8+cell：（MD）=-3.43，95%CI：-5.52～-1.33；P=0.001，P<0.05.CD4+cell/CD8+cell：（MD）=-0.47，95%CI：-0.63～-0.31；P<0.00001，P<0.05.NKcell：（MD）=-1.73，95%CI：-5.87～2.42；P=0.41，P>0.05.Blymphocyte：（MD）=12.65，95%CI：9.68～15.63；P<0.00001，P<0.05.3.commongroupcomparedwithhealthgroupCD3+cell：（MD）=-10.10，95%CI：-12.72～-7.47；P<0.00001，P<0.05.CD4+cell：（MD）=-5.08，95%CI：-6.42～-3.75；P<0.00001，P<0.05.CD8+cell：（MD）=-1.57，95%CI：-2.93～-0.21；P=0.02，P<0.05.CD4+cell/CD8+cell：（MD）=-0.15，95%CI：-0.27～-0.03；P=0.02，P<0.05.NKcell：（MD）=-0.43，95%CI：-2.63～1.78；P=0.7，P>0.05。Blymphocyte：（MD）=10.06，95%CI：7～13.11；P<0.00001，P<0.05.Conclusion:CD3+cell、CD4+cell、CD8+cell、CD4+cell/CD8+cellarerelatedtothestateofhand,footandmouthdisease,alldecreasesignificantlyinseverehand,footandmouthdisease.Monitoringthecellimmunefunctioninseverehand－foot－mouthdiseasewillbeusefulforevaluatingtheillnessstateandthediagnose.Duetothelimitedqualityoftheincludedstudies,morehighqualitystudiesareneededtotestifytheaboveconclusion.KEYWORDS:severehand,footandmouthdisease（HFMD），immunity，variation8 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文研究背景手足口病为儿童常见的传染病，特别是年龄小于3岁以下的幼儿更容易进展为重症手足口病。手足口病主要为肠道病毒感染，其中以柯萨奇病毒A16型（CoxA16）和肠道病毒71型（EV71）最为常见[47]。临床表现从轻到重表现不一，一般只有少数病例会进展为重型,一般由EV71病毒引起[51]。根据患儿临床表现及疾病的病程可分为5期：第1期（手足口出疹期）、第2期（神经系统受累期）、第3期（心肺功能衰竭前期）、第4期（心肺功能衰竭期）、第5期（恢复期）。重症手足口病的发病机制目前不清楚，近年来有研究显示机体的细胞屏障[48]，主要是巨噬细胞及T淋巴细胞的功能改变在病毒的感染及发病过程起到重要作用[45,49-51],有研究显示炎症因子、趋化因子也参与了疾病的发生、发展[51-54]。本研究旨在评价重症手足口病的细胞免疫功能的改变，为病情进展的判断及揭示发病机制提供理论依据。1资料与方法：1.1文献检索采用Cochrane系统评价方法，检索检索CNKI、万方数据库、中国生物医学文献、维普、Cochrane图书馆、medline、pubmed、webofscience、Ovid等电子资料库。中文数据库检索词包括：重症手足口病、免疫，英文检索词包括：severehand,footandmouthdisease、HFMD、immunity。检索日期均为建库至今收录的文献。按纳入及排除标准筛选文献，对纳入文献进行质量评估，提取数据后进行Meta分析。9 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文1.2文献的纳入及排除标准1.2.1、纳入标准：1、研究对象为重症手足口病患儿；2、按病情进行分组组成病例对照研究。3、文献中提供观察指标（T、B淋巴细胞及亚群、NK细胞），包含有均数、标准差、例数等完整数据。1.2.2排除标准：1、不符合重症手足口病重症病例诊断标准；2、未按不同病情进行分组组成病例对照研究；3、未提供相关治疗疗效的观察指标（T、B淋巴细胞及亚群、NK细胞）及均数、标准差、例数等完整数据。4、样本量太小的研究。5、同一实验或项目数据重复发表及重复文献。1.3提取数据：每篇文献由两名评价者对研究独立地进行数据提取，当提取数据不一致时讨论决定。提取的数据包括：第一作者、发表年份、研究地点、诊断标准、样本量、标本采集途径、检验方法及仪器、观察指标。1.4方法学质量评估两名评价者按照系统评价的病例对照研究的NOS评价标准对纳入的文献进行评估，以下是评价标准的内容。病例对照研究的NOS评价标准[43]一、研究对象选择：1、病例确定是否恰当？①恰当，有独立的确定方法或人员*；②恰当，如基于档案记录（如ICD码）或自己报告；③未描述2、病例的代偿性①连续或有代表性的系列病例*；②有潜在选择偏倚或未描述3、对照的选择①与病例同一人群的对照*；②与病例同一人群的住院人员为对照；③未描述4、对照的确定①无目标疾病史*；②未描述。二、组间可比性：设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性①研究控制了最重要的混杂因素*；②研究控制了任何其他的混杂因素*。三、暴露因素测量：1、暴露因素的确定①固定的档案记录（如外科手术记录）*；②采用结构式访谈且不知访谈者的情况（是病例或对照）*；③采用访谈但未实施盲法（即知道病例或对照情况）；④未描述2、采用相同方法确定病例和对照组暴露因素①是*；②否3、无应答率①病例和对照组无10 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文应答率相同*；②描述了无应答者情况；③病例和对照组无应答率不同且未描述。（说明：*达此标准，则词条给1分。）1.5统计学处理使用Rvman5.3软件进行meta分析。首先检验异质性，采用服从k-122的卡方(x)分布Q统计量检验各个研究间的异质性。I可以用于衡量多个2研究中异质性的指标，其中I不大于50%即可以接受。当异质性检验结果2为P>0.10，I<50%时,可认为多个同类研究具有同质性，可以使用固定效应2模型计算合并量。当异质性检验结果为P<0.10,I>50%时，首先应分析导致异质性的原因，如设计方法、年龄、性别等，由这些原因引起的异质性可用亚组分析进行合并统计量。经亚组分析后若多个同类研究中仍有异质性时，可采用随机效应模型计算合并量。合并统计量的检验可使用z(u)检验，当P>0.05时，即无统计学意义；当P<0.05时，即有统计学意义[43]。2.结果2.1检索的过程程及筛选的结果经过电子检索，共检出相关文献1389篇，其中中文文献736篇，CNKI529篇，万方数据库30篇，中国生物医学文献49篇，维普128篇；英文文献653篇，Cochrane图书馆23篇，medline59篇，pubmed542篇，webofscience18篇，Ovid11篇。经阅读题目及摘要，排除不符合研究要求的文献，剩余96篇，经阅读全文，排除重复、无符合相关观察指标数据、分组不明确、样本量太小等文献54篇，最终符合要求的文献共纳入42篇，具体流程如图1。通过数据库检索获得相关文献，中文文献共通过数据库检索获得相关文献，英文文献736篇：CNKI529篇，万方数据库30篇，共653篇：Cochrane图书馆23篇，medline中国生物医学文献49篇，维普128篇59篇，pubmed542篇，webofscience18篇，Ovid11篇11 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文阅读题目及摘要初筛：剩余96篇经阅读全文后复筛,共排除文献54篇重复文献：19篇排除无符合观察指标数据：30篇分组不明确：3篇样本量太小：2篇纳入定量分析文献42篇图1文献筛选流程及结果2.2纳入文献的基本特征及纳入研究的质量如表1所示纳入研究的绝大多数均来自三甲医院，均来自国内地区的研究，共有17个研究来自课题项目的支持，其中市级项目有6个，省级项目有9个，国家级项目有2个，检验方法有2个研究报道予酶联免疫法检测，2个研究报道予生化分析仪器检测，1个研究报道未标明检测方法，主要来自临床资料分析，其余研究报道均采用流式细胞仪检测，所有研究均采集外周血研究，有2个研究未报道诊断标准，其余均以诊疗指南为诊断标准。表1纳入文献的基本特征文第一作者发表研究地点项目来诊断标准各组病标检验方法观察献名字年份源例数本及仪器指标序采号集途径[1]1姜涛2012湖南省长无手足口病A组154外采用流式T、B沙市：湖诊疗指南例,C组周细胞仪检细胞南省儿童(2010版)96例血测法。亚医院群、NK细胞12 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文[2]2李伟2015山东省青无手足口病A组52外采用BDT细岛市：青诊疗指南例，B组周FACSCant胞亚岛市妇女(2010版)64例血oII流式群儿童医院细胞仪（美国BD公司）检测[3]3储矗2015江苏省苏苏州市手足口病A组612外临床及实T、B州市：苏科技计诊疗指南例，B组周验室资料细胞州大学附划项目(2010版)416例，血亚属儿童医{No．C组124群、ss2015例NK35l细胞[4]4赵青2013山西省太无手足口病A组200外采用仪T细原市：山诊疗指南例，B组周器：美国胞亚西省儿童(2010版)360例，血COUL—T群医院C组120ER公司例生产FC500型流工细胞仪。[5]5隋美丽2014河南省郑国家自手足口病A组50外采用全自T、B州市：郑然科学诊疗指南例，B组周动生化分细胞州市儿童基金资(2010版)50例血析仪，日亚医院助项目本日立公群、（No.8司7600检NK117240测细胞）[6]6张红芳2015山东省东山东省回顾性分A组43外采用美国T、B营市：东自然科析例，B组周Beckman-细胞营市东营学基金56例，C血Coulter公亚区人民医资助项组50例司的EPIC群、院目流式细胞NK（y200仪检测细胞6c02）[7]7徐鹏宏2015江苏省南江苏省手足口病A组32外采用流式T、B京市:南临床医诊疗指南例，B组周细胞仪细胞京医科大学科技(2010版))148例血(检测抗体亚学附属南专项为上海肯群、京儿童医〔BL2强公NK院014008司提供)细胞〕检测13 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文[8]8王宇丹2015浙江省湖浙江省手足口病A组112外采用BDT、B州市：浙医药卫诊疗指南例，B组周FACSAria细胞江省湖州生平台(2010版)57例血II流式细亚市中心医骨干人胞仪群、院儿科才计划（BDNK（201公司）进细胞2KYB行检测。159）[9]9刘殿卿2015河北省唐无手足口病A组54外采用T、B山市：唐诊疗指南例，B组周Bechman-细胞山市妇幼(2010版)42例，C血Coulter亚保健院组30例EPICS-XL群、型流式细NK胞仪（美细胞国Bechman-Coulter公司）检测[10]10乔国昱2015河北省唐唐山市手足口病A组37外采用T细山市：唐科技局诊疗指南例，B组周EPICSXL胞亚山市协和计划指(2010版)41例，C血流式细胞群医院，唐导项目组40例仪检测山市妇幼(11130保健院2074b)[11]11田健美2011江苏省苏无手足口病A组612外采用BDT、B州市：苏诊疗指南例，B组周FACSCali细胞州大学附(2010版)416例，血bur流式亚群属儿童医C组124细胞仪检NK院例测细胞[12]12陈永英2016湖北省监湖北省手足口病A组74外采用流式T、B利县：湖科学技诊疗指南例，B组周细胞仪测细胞北省监利术厅项(2010版)38例，C血定亚群县人民医目(EK组58例NK院儿科130523细胞)[13]13王双利2015河南省郑无手足口病A组35外全自动电T、B州市：郑诊疗指南例，B组周化学发细胞州市第六(2010版)55例血光仪、全亚人民医自动生化群、院分析仪器NK细胞14 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文[14]14武呜凤2014吉林省长无手足口病A组63外采用BDT细春市：吉诊疗指南例，B组周FACSCali胞亚林省结核(2010版)60例，C血hur型号群病医院组131的流式细例胞仪(FCM)检测[15]15张寿斌2015广东省深广东省手足口病A组60外采用流式T、B圳市：南深圳市诊疗指南例，B组周细胞仪检细胞方医科大卫生和(2010版)60例，C血测亚学附属深人口计组60例群、圳宝安医生委员NK院儿科会医疗细胞卫生类科研项目(201302164)[16]16谢扑松2016福建省漳无手足口病A组20外采用流式T细州市：福诊疗指南例，B组周细胞仪检胞亚建医科大(2010版)20例血测群学附属漳州市医院儿科[17]17杨晓泉2011广西省南广西崇手足口病B组30外采用免疫T细宁市：广左市科诊疗指南例，C组周酶法检测胞亚西民族医学技术(2010版)30例血群院儿科局科技项目(200912006)[18]18石海矾2010浙江省温无道病毒A组23外采用流式T、B州市：温(EV71)感例，B组周细胞仪检细胞州州医学染诊疗指16例，C血测亚群院附属育南(2008组20例NK英儿童医年版)细胞院感染科[19]19况凡2016湖北省孝湖北省手足口病A组612外采用仪器T、B感市：湖自然科诊疗指南例，B组周为美国细胞北省孝感学基金(2010版)416例，血BD公司亚市中心医项目C组124生产的群、院（2011例FACSNK15 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文CDB3Calibur流细胞24）式细胞仪检测[20]20李晓狄2012江苏省苏无手足口病A组56外采用流式T、B州市：苏诊疗指南例，B组周细胞仪检细胞州大学附(2010版)34例，C血测亚属儿童医组23例群、院NK细胞[21]21周海银2015湖南省长湖南省手足口病A组134外采用流式T、B沙市：湖卫计委诊疗指南例，B组周细胞仪细胞南省儿童课题(2010版)178例，血（美国亚医院（项目C组150Beckon群、编号：例DickinsonNKB2015-公司，型细胞131）号：FAcScalibur）[22]22李文莉2013江西省宜无肠道病毒B组140外采用T细春市：江71型感染例，C组周Becloman胞亚西省宜春重症病例30例血-Coulter群市人民医临床救治EPICSKL院儿科专家共识型流(2011式细胞仪版)的临床测定T细分型分期胞亚群标准[23]23李军2012山东省济无手足口病A组19外采用流式T细南市：山预防控制例，B组周细胞仪检胞亚东大学齐指南42例血测，为德群鲁儿童医（2009年国Partec院版）公司，型号PAS[24]24贺杰2016湖南省长国家科手足口病A组48外采用流式T、B沙市：湖技支撑诊疗指南例，B组周细胞仪检细胞南省儿童计划儿(2010版)53例，C血测，德国亚医院急救科应急组50例Partec公群、中心救治相司，型号NK关技术PAS细胞的研究与推广项目16 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文（No：2012BA104B003）[25]25王经伟2012山东省临无手足口病A组45外采用流式T、B沂市：山诊疗指南例，B组周细胞仪细胞东省临沂(2010版))37例，C血（型号：亚市人民医组30例EPIC）及群、院感染科试剂均由NK美国细胞Beckman-Coulter公司生产[26]26钱同2015江苏省徐徐州市手足口病A组23外采用流式T、B州市：徐科技局诊疗指南例，B组周细胞仪细胞州市儿童资助项(2010版)34例，C血BDFACS亚医院目组20例CantoII检群、(XZZD测NK1368)细胞[27]27张艳芳2016河南省安河南省手足口病A组58外采用BDT细阳市：安科技厅诊疗指南例，B组周公司生产胞亚阳市妇幼基金资(2010版)42例，C血的FACS群、保健院儿助项目组100Calibur流NK科（1209例式细胞仪细胞872）检测[28]28符青松2016广东省深广东省手足口病A组100外采用美国T细圳市：广深圳市诊疗指南例，B组周BD公司胞亚东省深圳龙岗区(2013版)50例，C血的群市龙岗中科技发组90例FACS心医院展基金Calibur项目四色流式（YS细胞仪检201测3112）[29]29张玉兰2011江西省南无手足口病A组122外采用流式T细昌市：江预防控制例，B组周细胞仪检胞亚西省儿童指南(200864例血测群医院年)[30]30莫扬2011湖北省襄无手足口病B组40外采用流式T、B阳市:襄诊疗指南例，C组周细胞仪细胞阳市中心(2010版)30例血FACS亚17 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文医院Calibur检群、测NK细胞[31]31周蕾2015浙江省杭浙江省手足口病A组65外采用美国T细州市：浙自然基诊疗指南例，B组周贝克曼公胞亚江省杭州金(2010版)32例，C血司群市儿童医(LY13组50例Coulter院H0400Epics07);杭XL流式州市科细胞仪技局专项课题(20130733Q40)[32]32邹前锋2014广东省河无手足口病A组52外采用美国T、B源市：广诊疗指南例，B组周贝克曼流细胞东省河源(2010版)52例血式细胞仪亚市妇幼保检测群、健院NK细胞[33]33肖力2011广东省佛无手足口病A组20外采用流式T、B山市：佛诊疗指南例，B组周细胞仪检细胞山市妇(2010版)20例，C血测亚幼保健组20例群、院NK细胞[34]34周清华2016广东省云无手足口病B组60外采用免疫T细浮市：云诊疗指南例，C组周酶法检测胞亚浮市妇(2010版)100例血群幼保健院[35]35徐俊2014江苏省苏无手足口病A组99外采用流式T、B州市：苏诊疗指南例，B组周细胞仪检细胞州大学附(2010版)27例，血测亚属儿童医C组24群、院例NK细胞18 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文[36]36李国兴2016云南省昆无手足口病A组49外采用流式T细明市：昆诊疗指南例，B组周细胞仪检胞亚明市妇幼(2010版)41例，C血群保健院儿组50例科[37]37段炤2012江西省南无手足口病A组85外采用BDT细昌市：江预防控制例，C周FACSCali胞亚西省儿童指南(2008组72例血bur群、医院年流式细胞NK版)仪检测细胞[38]38张洪涛2014河南省开无手足口病A组75外采用流式T、B封市：开诊疗指南例，C周细胞仪检细胞封市儿童(2010版)组40例血测亚医院群、NK细胞[39]39赵明奇2010广东省广无《皮肤性A组31外采用美国T细州市：广病学》第例，C周BD公司胞亚州市妇女6版所制组30例血生产的群儿童医疗定的手足FACS中心口病Calibure诊断标准流式细胞仪检测[40]40唐汉庆2014广西壮族广西壮医疗机构A组56采用流式T细自治区右族自治手足口病例，C细胞仪胞亚江民族医区教育诊疗组48例(Coulter群学院厅科研技术指南Epics立项项(2008年Eliteesp目版)型，(20110美国6LX44Beckman-3)Coulter公司)检测[41]41陈大宇2014广西柳州无未描述A组30采用T细市妇幼保例，C美国BD胞亚健院组50例公司群生产的FACSCalibure流式细胞19 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文仪检测42Shuxian2014Hangzhou,无ChineseA组53外lympho-T细[42]LiZhejiangMinistry例，B周cytes胞亚ofHealth组42血separation群diagnos-例，C组reagentsticcriteria20例(Axis-shieofHFMDld,Oslo,(2008)Norway)说明：普通组（A组）、重症组（B组）,对照组（C组）如表2所示，在病例对照研究的NOS量表中，0-5分为低质量文献，6分及以上为高质量文献。经综合评分，目前纳入的文献均为高质量文献。常见的失分点是病例的代表性、对照的选择、研究控制的其他混杂因素、病例和对照组暴露因素、病例和对照组无应答率。目前主要的混杂因素有年龄、性别、病原体及地区的区别。表2方法学质量评估（病例对照研究的NOS量表）序号纳入文献研究对象选组间的可比性暴露因素测总分择（总分4（总分2分）量（总分4分）分）[1]1姜涛3126[2]2李伟4127[3]3储矗2136[4]4赵青3126[5]5隋美丽3137[6]6张红芳3126[7]7徐鹏宏3126[8]8王宇丹3126[9]9刘殿卿3137[10]10乔国昱3137[11]11田健美3126[12]12陈永英3126[13]13王双利3126[14]14武呜凤3137[15]15张寿斌3137[16]16谢扑松3126[17]17杨晓泉3126[18]18石海矾313720 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文[19]19况凡3126[20]20李晓狄3137[21]21周海银3126[22]22李文莉3137[23]23李军3126[24]24贺杰3137[25]25王经伟3137[26]26钱同3126[27]27张艳芳3137[28]28符青松3137[29]29张玉兰3126[30]30莫扬3126[31]31周蕾3126[32]32邹前锋3137[33]33肖力3126[34]34周清华3126[35]35徐俊3137[36]36李国兴3126[37]37段炤3137[38]38张洪涛3137[39]39赵明奇3137[40]40唐汉庆2136[41]41陈大宇3137[42]42ShuxianLi2136说明：0-5分为低质量文献，6分及以上为高质量文献2.3统计分析2.3.1重症组与普通组的对比21 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi65.110.044263.7711.26534.1%1.33[-2.96,5.62]乔国昱35.6713.323746.7114.29413.9%-11.04[-17.17,-4.91]储矗55.298.076460.677.33404.1%-5.38[-8.39,-2.37]刘殿卿5510.94269.85.3544.1%-14.80[-18.39,-11.21]周海银36.413.217851.38.51344.2%-14.90[-17.31,-12.49]张玉兰58.496.846465.367.611224.2%-6.87[-9.02,-4.72]张红芳48.636.125656.156.87434.1%-7.52[-10.12,-4.92]徐俊54.4380.32760.269.291101.6%-5.83[-36.17,24.51]徐鹏宏57.466.2614866.317.05324.1%-8.85[-11.49,-6.21]李军37.3912.684252.38.49194.0%-14.91[-20.32,-9.50]李伟79.623.846463.844.22524.2%15.78[14.30,17.26]李国兴37.1210.254157.415.21494.0%-20.28[-25.57,-14.99]李晓狄55.797.083460.616.53564.1%-4.82[-7.75,-1.89]武呜凤48.938.156058.487.86634.1%-9.55[-12.38,-6.72]王宇丹48.574.845763.765.471124.2%-15.19[-16.80,-13.58]王经伟50.027.273758.15.92454.1%-8.08[-10.99,-5.17]田健美55.4310.248858.548.05564.1%-3.11[-6.11,-0.11]石海矾34.6110.331853.827.73234.0%-19.21[-24.93,-13.49]符青松33.116.225058.217.511004.2%-25.10[-27.37,-22.83]肖力50.265.322058.484.82204.1%-8.22[-11.37,-5.07]贺杰36.2511.455355.387.61484.1%-19.13[-22.89,-15.37]赵青38.5611.7836053.429.122004.2%-14.86[-16.61,-13.11]邹前锋37.5611.125257.4116.26524.0%-19.85[-25.20,-14.50]钱同63.875.942345.67.46344.1%18.27[14.78,21.76]隋美丽51.29.285060.69.77504.1%-9.40[-13.13,-5.67]Total(95%CI)17071608100.0%-9.30[-14.17,-4.42]Heterogeneity:Tau²=147.57;Chi²=1731.87,df=24(P<0.00001);I²=99%-20-1001020Testforoveralleffect:Z=3.74(P=0.0002)Favours[experimental]Favours[control]CD3+细胞（重症组与普通组）22 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi33.687.864234.498.92533.7%-0.81[-4.19,2.57]乔国昱22.928.963730.279.22413.6%-7.35[-11.39,-3.31]储矗27.237.086432.656.95403.7%-5.42[-8.19,-2.65]刘殿卿28.67.34234.74.8543.7%-6.10[-8.65,-3.55]周海银10.28.417830.16.81343.8%-19.90[-21.59,-18.21]周蕾38.862.793239.572.78653.8%-0.71[-1.89,0.47]张寿斌28.154.736038.326.47603.8%-10.17[-12.20,-8.14]张玉兰28.785.716436.266.921223.8%-7.48[-9.34,-5.62]张红芳26.539.075630.428.13433.7%-3.89[-7.29,-0.49]徐俊29.697.032732.826.291103.7%-3.13[-6.03,-0.23]徐鹏宏29.494.0514832.454.81323.8%-2.96[-4.75,-1.17]李军9.938.284229.026.73193.6%-19.09[-23.02,-15.16]李伟47.762.866436.083.31523.8%11.68[10.54,12.82]李国兴16.831.594129.111.18493.7%-12.27[-15.44,-9.10]李晓狄28.526.073431.356.5563.7%-2.83[-5.49,-0.17]武呜凤27.416.496032.096.01633.7%-4.68[-6.89,-2.47]王宇丹27.813.485739.674.381123.8%-11.86[-13.07,-10.65]王经伟24.38937318.54453.6%-6.62[-10.45,-2.79]田健美29.336.998832.887.45563.7%-3.55[-5.99,-1.11]石海矾17.428.481830.999.7233.4%-13.57[-19.14,-8.00]符青松16.555.845028.185.331003.8%-11.63[-13.56,-9.70]肖力30.252.712035.723.62203.8%-5.47[-7.45,-3.49]贺杰23.284.655332.037.25483.7%-8.75[-11.15,-6.35]赵青28.432.9836031.837.692003.8%-3.40[-4.51,-2.29]邹前锋16.818.535227.2211.17523.6%-10.41[-14.23,-6.59]钱同30.156.772320.463.71343.7%9.69[6.66,12.72]隋美丽27.628.485034.189.29503.6%-6.56[-10.05,-3.07]Total(95%CI)17991733100.0%-6.15[-9.27,-3.03]Heterogeneity:Tau²=66.35;Chi²=1579.61,df=26(P<0.00001);I²=98%-20-1001020Testforoveralleffect:Z=3.86(P=0.0001)Favours[experimental]Favours[control]CD4+细胞（重症组与普通组）23 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi26.347.084224.726.32533.8%1.62[-1.11,4.35]乔国昱19.059.143715.119.06413.4%3.94[-0.11,7.99]储矗22.446.136423.266.46403.8%-0.82[-3.32,1.68]刘殿卿21.97.54231.24543.8%-9.30[-11.81,-6.79]周海银15.46.617822.26.41344.0%-6.80[-8.25,-5.35]张寿斌21.463.576027.584.62604.0%-6.12[-7.60,-4.64]张玉兰24.675.246425.395.811224.0%-0.72[-2.37,0.93]张红芳26.367.155627.147.43433.7%-0.78[-3.68,2.12]徐俊19.963.682722.567.91103.9%-2.60[-4.63,-0.57]徐鹏宏22.210.1714822.490.21324.1%-0.28[-0.36,-0.20]李军16.646.34221.175.47193.7%-4.53[-7.64,-1.42]李伟36.852.766425.673.03524.1%11.18[10.11,12.25]李国兴17.261.284124.587.59493.9%-7.32[-9.48,-5.16]李晓狄22.035.313424.276.63563.8%-2.24[-4.73,0.25]武呜凤20.213.526022.773.34634.0%-2.56[-3.77,-1.35]王宇丹20.392.375727.282.091124.1%-6.89[-7.62,-6.16]王经伟24.927.213726.277.05453.7%-1.35[-4.45,1.75]田健美20.676.598821.286.43563.9%-0.61[-2.79,1.57]石海矾17.17.211822.676.74233.3%-5.57[-9.89,-1.25]符青松12.453.575022.125.331004.0%-9.67[-11.11,-8.23]肖力37.424.322029.34.08203.8%8.12[5.52,10.72]贺杰16.714.315322.393.95484.0%-5.68[-7.29,-4.07]赵青19.656.3536022.015.992004.1%-2.36[-3.42,-1.30]邹前锋17.256.545225.817.73523.8%-8.56[-11.31,-5.81]钱同28.666.622320.34.83343.7%8.36[5.20,11.52]隋美丽20.467.545023.288.89503.6%-2.82[-6.05,0.41]Total(95%CI)17671668100.0%-2.13[-3.92,-0.34]Heterogeneity:Tau²=20.31;Chi²=1347.68,df=25(P<0.00001);I²=98%-10-50510Testforoveralleffect:Z=2.33(P=0.02)Favours[experimental]Favours[control]CD8+细胞（重症组与普通组）24 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI乔国昱1.030.37371.280.41416.2%-0.25[-0.42,-0.08]周海银1.80.81781.90.71346.5%-0.10[-0.27,0.07]张玉兰1.170.26641.420.511228.7%-0.25[-0.36,-0.14]张红芳1.010.59561.120.45435.2%-0.11[-0.31,0.09]徐鹏宏1.320.181481.450.24329.7%-0.13[-0.22,-0.04]李军1.390.82421.40.4193.1%-0.01[-0.32,0.30]李伟1.370.24641.420.22529.9%-0.05[-0.13,0.03]李国兴0.950.15411.210.154910.7%-0.26[-0.32,-0.20]王宇丹1.370.39571.470.371128.2%-0.10[-0.22,0.02]王经伟1.030.62371.480.69453.5%-0.45[-0.73,-0.17]石海矾1.050.6181.530.7232.0%-0.48[-0.88,-0.08]符青松1.010.81501.370.251004.6%-0.36[-0.59,-0.13]肖力0.870.15201.180.28207.5%-0.31[-0.45,-0.17]贺杰1.390.53531.580.38486.1%-0.19[-0.37,-0.01]邹前锋1.090.53521.560.62524.8%-0.47[-0.69,-0.25]隋美丽1.570.81501.630.66503.4%-0.06[-0.35,0.23]Total(95%CI)967942100.0%-0.20[-0.27,-0.14]Heterogeneity:Tau²=0.01;Chi²=41.14,df=15(P=0.0003);I²=64%-0.5-0.2500.250.5Testforoveralleffect:Z=6.42(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]CD4+细胞/CD8+细胞（重症组与普通组）NK细胞（重症组与普通组）25 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文B淋巴细胞（重症组与普通组）2.3.2重症组与正常组26 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi65.110.044266.5610.54203.7%-1.46[-6.99,4.07]乔国昱35.6713.323748.3413.94403.7%-12.67[-18.76,-6.58]储矗55.298.076466.426.771243.9%-11.13[-13.44,-8.82]况凡52.898.459166.8510.94603.9%-13.96[-17.23,-10.69]刘殿卿5510.94271.23.8303.9%-16.20[-19.77,-12.63]周海银36.413.217865.17.31503.9%-28.70[-30.96,-26.44]周清华51.612.986068.624.91003.9%-17.02[-20.44,-13.60]唐汉庆46.2612.325661.228.68483.8%-14.96[-19.01,-10.91]姜涛57.910.2515472.498.33963.9%-14.59[-16.91,-12.27]张红芳48.636.125664.527.63503.9%-15.89[-18.54,-13.24]徐俊54.438.032766.426.62243.8%-11.99[-16.01,-7.97]李军37.3912.686064.358.27503.8%-26.96[-30.90,-23.02]李国兴37.1210.254162.317.59503.8%-25.19[-28.97,-21.41]李文莉67.938.6214060.156.52303.9%7.78[5.04,10.52]李晓狄55.797.083466.426.77233.8%-10.63[-14.28,-6.98]杨晓泉67.92.623068.91.86303.9%-1.00[-2.15,0.15]王宇丹48.574.485762.875.79803.9%-14.30[-16.02,-12.58]王经伟50.027.273767.69.15303.8%-17.58[-21.61,-13.55]田健美55.4310.248870.355.82103.8%-14.92[-19.11,-10.73]石海矾34.6110.331867.345.31203.7%-32.73[-38.04,-27.42]符青松33.116.225068.76.09903.9%-35.59[-37.72,-33.46]肖力50.265.322062.137.82203.8%-11.87[-16.02,-7.72]莫扬50.613.364067.786.13303.8%-17.18[-21.87,-12.49]贺杰36.2511.455362.889.57503.8%-26.63[-30.70,-22.56]赵青38.5611.7836065.438.561203.9%-26.87[-28.83,-24.91]钱同63.875.942370.065.1203.9%-6.19[-9.49,-2.89]Total(95%CI)18581395100.0%-16.09[-20.62,-11.56]Heterogeneity:Tau²=135.31;Chi²=1680.44,df=25(P<0.00001);I²=99%-20-1001020Testforoveralleffect:Z=6.97(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]CD3+细胞（重症组与正常组）27 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi33.687.86423610.28203.3%-2.32[-7.41,2.77]乔国昱22.928.963731.019.13403.4%-8.09[-12.13,-4.05]储矗27.237.086436.096.061243.7%-8.86[-10.90,-6.82]况凡29.027.769139.828.01603.6%-10.80[-13.38,-8.22]刘殿卿28.67.34236.35.7303.6%-7.70[-10.71,-4.69]周海银10.28.417836.38.61503.7%-26.10[-27.95,-24.25]周清华39.8111.716043.586.171003.5%-3.77[-6.97,-0.57]周蕾38.862.793240.622.95503.7%-1.76[-3.03,-0.49]唐汉庆25.566.865642.467.53483.6%-16.90[-19.69,-14.11]姜涛32.477.6415450.887.74963.7%-18.41[-20.37,-16.45]张寿斌28.154.736037.916.31603.7%-9.76[-11.76,-7.76]张红芳26.539.075637.337.21503.6%-10.80[-13.90,-7.70]徐俊29.697.032736.095.92243.5%-6.40[-9.96,-2.84]李军9.938.284235.068.23603.5%-25.13[-28.39,-21.87]李国兴16.831.594133.15.19503.7%-16.27[-17.79,-14.75]李文莉24.854.7614032.124.83303.7%-7.27[-9.17,-5.37]李晓狄28.526.073436.096.06233.5%-7.57[-10.78,-4.36]杨晓泉40.633.633043.672.04303.7%-3.04[-4.53,-1.55]王宇丹27.813.485738.914.94803.7%-11.10[-12.51,-9.69]王经伟24.3893739.326.9303.5%-14.94[-18.75,-11.13]田健美29.336.998835.515.32103.5%-6.18[-9.79,-2.57]石海矾17.428.481839.357.68203.3%-21.93[-27.09,-16.77]符青松16.555.845036.225.05903.7%-19.67[-21.60,-17.74]肖力30.252.712038.784.8203.6%-8.53[-10.95,-6.11]莫扬28.139.624035.695.88303.5%-7.56[-11.21,-3.91]贺杰23.284.655338.174.13503.7%-14.89[-16.59,-13.19]赵青28.436.9836035.328.071203.7%-6.89[-8.50,-5.28]钱同30.156.772337.6711.62203.2%-7.52[-13.32,-1.72]Total(95%CI)19321515100.0%-11.10[-13.68,-8.52]Heterogeneity:Tau²=46.13;Chi²=988.99,df=27(P<0.00001);I²=97%-20-1001020Testforoveralleffect:Z=8.43(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]CD4+细胞（重症组与正常组）28 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi26.347.084224.896.99203.5%1.45[-2.29,5.19]乔国昱19.059.143714.838.97403.4%4.22[0.17,8.27]储矗22.446.136425.524.171243.8%-3.08[-4.75,-1.41]况凡17.135.359121.256.43603.8%-4.12[-6.08,-2.16]刘殿卿21.97.54227.15.2303.7%-5.20[-8.13,-2.27]周海银15.46.617825.27.31503.9%-9.80[-11.32,-8.28]周清华26.98.46025.873.241003.8%1.03[-1.19,3.25]唐汉庆13.224.675622.827.82483.7%-9.60[-12.13,-7.07]姜涛19.676.0215417.736.78963.8%1.94[0.28,3.60]张寿斌21.463.576026.144.37603.9%-4.68[-6.11,-3.25]张红芳26.367.155625.628.18503.7%0.74[-2.20,3.68]徐俊19.963.682725.524.08243.8%-5.56[-7.70,-3.42]李军16.646.34224.036.74503.7%-7.39[-10.06,-4.72]李国兴17.261.284126.355.96503.8%-9.09[-10.79,-7.39]李文莉36.136.8714026.224.43303.8%9.91[7.96,11.86]李晓狄22.035.313425.524.17233.7%-3.49[-5.96,-1.02]杨晓泉27.22.573025.172.8303.9%2.03[0.67,3.39]王宇丹20.392.375726.791.94803.9%-6.40[-7.15,-5.65]王经伟24.927.2137278.33303.5%-2.08[-5.86,1.70]田健美20.676.598825.643.96103.7%-4.97[-7.78,-2.16]石海矾17.17.211827.78.2203.2%-10.60[-15.50,-5.70]符青松12.453.575026.117.23903.8%-13.66[-15.45,-11.87]肖力37.424.322025.823.25203.7%11.60[9.23,13.97]莫扬19.035.724026.985.67303.7%-7.95[-10.64,-5.26]贺杰16.714.315326.745.63503.8%-10.03[-11.97,-8.09]赵青19.656.3536025.024.111203.9%-5.37[-6.36,-4.38]钱同28.666.622330.4411.68203.0%-1.78[-7.57,4.01]Total(95%CI)19001455100.0%-3.43[-5.52,-1.33]Heterogeneity:Tau²=29.05;Chi²=870.12,df=26(P<0.00001);I²=97%-4-2024Testforoveralleffect:Z=3.21(P=0.001)Favours[experimental]Favours[control]CD8+细胞（重症组与正常组）29 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI乔国昱1.030.37371.290.38406.5%-0.26[-0.43,-0.09]储矗1.280.55641.460.351246.6%-0.18[-0.33,-0.03]周海银1.80.81782.20.31506.7%-0.40[-0.53,-0.27]周清华1.50.52601.710.191006.6%-0.21[-0.35,-0.07]唐汉庆1.620.21562.780.38486.7%-1.16[-1.28,-1.04]姜涛1.91.181543.341.18965.6%-1.44[-1.74,-1.14]张红芳1.010.59561.460.62506.1%-0.45[-0.68,-0.22]李国兴0.950.15411.250.15506.9%-0.30[-0.36,-0.24]李文莉0.780.291401.410.32306.7%-0.63[-0.75,-0.51]杨晓泉1.510.25301.750.2306.7%-0.24[-0.35,-0.13]王宇丹1.370.39571.460.32806.7%-0.09[-0.21,0.03]王经伟1.030.62371.610.94304.9%-0.58[-0.97,-0.19]石海矾1.050.6181.60.72204.7%-0.55[-0.97,-0.13]符青松1.010.81501.280.8905.7%-0.27[-0.55,0.01]肖力0.870.15201.450.33206.5%-0.58[-0.74,-0.42]贺杰1.390.53531.750.38506.4%-0.36[-0.54,-0.18]Total(95%CI)10511008100.0%-0.47[-0.63,-0.31]Heterogeneity:Tau²=0.09;Chi²=279.12,df=15(P<0.00001);I²=95%-1-0.500.51Testforoveralleffect:Z=5.85(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]CD4+细胞/CD8+细胞（重症组与正常组）30 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI储矗14.086.276413.96.251247.8%0.18[-1.71,2.07]刘殿卿9.73.74214.22.9307.8%-4.50[-6.03,-2.97]姜涛9.815.781549.487.47967.8%0.33[-1.42,2.08]张寿斌11.861.976021.093.51607.9%-9.23[-10.25,-8.21]张红芳10.385.88569.456.58507.7%0.93[-1.46,3.32]徐俊16.935.662713.55.98247.6%3.43[0.22,6.64]李晓狄9.443.53414.175.91237.7%-4.73[-7.42,-2.04]王宇丹10.472.315725.362.59807.9%-14.89[-15.72,-14.06]王经伟12.165.913714.214.9307.7%-2.05[-4.64,0.54]田健美12.96.138817.315.99107.4%-4.41[-8.34,-0.48]石海矾17.984.621810.833.01207.7%7.15[4.64,9.66]莫扬13.017.794011.254.71307.6%1.76[-1.18,4.70]钱同13.635.91239.414.97207.5%4.22[0.97,7.47]Total(95%CI)700597100.0%-1.73[-5.87,2.42]Heterogeneity:Tau²=56.49;Chi²=805.61,df=12(P<0.00001);I²=99%-10-50510Testforoveralleffect:Z=0.82(P=0.41)Favours[experimental]Favours[control]NK细胞（重症组与正常组）ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI储矗26.987.616420.35.31248.1%6.68[4.60,8.76]况凡28.178.629115.046.35608.0%13.13[10.74,15.52]姜涛27.948.6415416.379.67968.0%11.57[9.20,13.94]张寿斌31.595.286017.522.79608.3%14.07[12.56,15.58]张红芳37.0910.355616.246.17507.7%20.85[17.64,24.06]徐俊25.686.52720.35.18247.7%5.38[2.17,8.59]李晓狄22.035.313420.35.3237.9%1.73[-1.08,4.54]王宇丹30.813.955717.853.79808.3%12.96[11.64,14.28]王经伟36.2510.163716.15.01307.5%20.15[16.42,23.88]田健美27.7210.688813.873.95107.6%13.85[10.54,17.16]石海矾49.9614.061821.314.98205.8%28.65[21.80,35.50]莫扬33.7311.564016.194.96307.3%17.54[13.54,21.54]钱同19.863.942317.065.76207.8%2.80[-0.19,5.79]Total(95%CI)749627100.0%12.65[9.68,15.63]Heterogeneity:Tau²=27.27;Chi²=217.98,df=12(P<0.00001);I²=94%-20-1001020Testforoveralleffect:Z=8.34(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]B淋巴细胞（重症组与正常组）31 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文2.3.3普通组与正常组ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi63.7711.265366.5610.54203.6%-2.79[-8.32,2.74]乔国昱46.7114.294148.3413.94403.5%-1.63[-7.78,4.52]储矗60.677.334066.426.771244.1%-5.75[-8.32,-3.18]况凡52.898.459166.8510.94604.0%-13.96[-17.23,-10.69]刘殿卿69.85.35471.23.8304.2%-1.40[-3.36,0.56]周海银51.38.513465.17.31504.2%-13.80[-15.65,-11.95]张洪涛45.510.267562.5910.47403.9%-17.09[-21.08,-13.10]张红芳56.156.874364.527.63504.1%-8.37[-11.32,-5.42]张艳芳43.236.1810053.295.721004.2%-10.06[-11.71,-8.41]徐俊60.629.2911066.426.62244.0%-5.80[-8.97,-2.63]李军52.38.491964.358.27503.8%-12.05[-16.50,-7.60]李国兴57.415.214962.317.59503.8%-4.91[-9.66,-0.16]李晓狄60.616.535666.426.77234.0%-5.81[-9.06,-2.56]段炤49.55.685697.9724.2%-19.50[-21.68,-17.32]王宇丹63.765.4711262.875.79804.2%0.89[-0.73,2.51]王经伟58.15.924567.69.15304.0%-9.50[-13.20,-5.80]田健美58.548.055670.355.82103.9%-11.81[-15.99,-7.63]石海矾53.827.732367.345.31203.9%-13.52[-17.44,-9.60]符青松58.217.5110068.76.09904.2%-10.49[-12.43,-8.55]肖力58.484.822062.137.82203.9%-3.65[-7.68,0.38]贺杰55.387.614862.889.57504.0%-7.50[-10.92,-4.08]赵明奇49.9410.543167.836.45303.8%-17.89[-22.26,-13.52]赵青53.429.1220065.438.561204.2%-12.01[-14.00,-10.02]钱同45.67.463470.065.1204.0%-24.46[-27.82,-21.10]陈大宇47.64.135065.86.22304.1%-18.20[-20.70,-15.70]Total(95%CI)16691333100.0%-10.10[-12.72,-7.47]Heterogeneity:Tau²=41.63;Chi²=540.05,df=24(P<0.00001);I²=96%-10-50510Testforoveralleffect:Z=7.55(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]CD3+细胞（普通组与正常组）32 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi34.498.92533610.28202.7%-1.51[-6.62,3.60]乔国昱30.279.224131.019.13403.2%-0.74[-4.74,3.26]储矗32.656.954036.096.061243.9%-3.44[-5.84,-1.04]况凡29.027.769139.828.01603.8%-10.80[-13.38,-8.22]刘殿卿34.74.85436.35.7303.9%-1.60[-4.01,0.81]周海银30.16.813436.38.61504.1%-6.20[-7.99,-4.41]周蕾39.572.786540.622.95504.3%-1.05[-2.11,0.01]张寿斌38.326.476037.916.31603.9%0.41[-1.88,2.70]张洪涛27.748.897536.26.18403.7%-8.46[-11.24,-5.68]张红芳30.428.134337.337.21503.6%-6.91[-10.06,-3.76]张艳芳39.514.5610043.295.431004.2%-3.78[-5.17,-2.39]徐俊32.826.2911036.095.92243.8%-3.27[-5.91,-0.63]李军29.026.731935.068.23503.3%-6.04[-9.83,-2.25]李国兴29.111.814933.15.19503.4%-4.00[-7.61,-0.39]李晓狄31.356.55636.096.06233.6%-4.74[-7.75,-1.73]段炤26.16.18533.77.8724.0%-7.60[-9.82,-5.38]王宇丹39.674.3811238.914.94804.3%0.76[-0.59,2.11]王经伟318.544539.326.91303.4%-8.32[-11.83,-4.81]田健美32.887.455635.515.32563.9%-2.63[-5.03,-0.23]石海矾30.999.72339.357.68202.7%-8.36[-13.56,-3.16]符青松28.125.3310036.225.05904.2%-8.10[-9.58,-6.62]肖力35.723.622038.784.8203.8%-3.06[-5.69,-0.43]贺杰32.037.254838.174.13503.9%-6.14[-8.49,-3.79]赵明奇24.977.763134.935.48303.5%-9.96[-13.32,-6.60]赵青31.837.6920035.328.071204.1%-3.49[-5.28,-1.70]钱同20.463.713437.6711.62202.6%-17.21[-22.45,-11.97]陈大宇34.13.185040.23.72304.2%-6.10[-7.70,-4.50]Total(95%CI)17941489100.0%-5.08[-6.42,-3.75]Heterogeneity:Tau²=10.45;Chi²=242.87,df=26(P<0.00001);I²=89%-10-50510Testforoveralleffect:Z=7.45(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]CD4+细胞（普通组与正常组）33 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIShuxianLi24.726.325324.896.99203.5%-0.17[-3.67,3.33]乔国昱15.119.064114.838.97403.3%0.28[-3.65,4.21]储矗23.266.464025.524.171244.0%-2.26[-4.39,-0.13]况凡17.135.359121.256.43604.1%-4.12[-6.08,-2.16]刘殿卿31.245427.15.2304.0%4.10[1.96,6.24]周海银22.26.413425.27.31504.2%-3.00[-4.59,-1.41]张寿斌27.584.626026.144.37604.2%1.44[-0.17,3.05]张洪涛18.356.387524.636.74403.9%-6.28[-8.82,-3.74]张红芳27.147.434325.628.18503.6%1.52[-1.65,4.69]张艳芳30.445.0110025.114.721004.3%5.33[3.98,6.68]徐俊22.567.911025.524.08244.0%-2.96[-5.16,-0.76]李军21.175.471924.036.74503.6%-2.86[-5.95,0.23]李国兴24.587.594926.355.96503.8%-1.77[-4.46,0.92]李晓狄24.276.635625.524.17233.9%-1.25[-3.68,1.18]段炤18.27.18523.85.7724.1%-5.60[-7.60,-3.60]王宇丹27.282.0911226.791.94804.5%0.49[-0.08,1.06]王经伟26.277.0545278.33303.4%-0.73[-4.35,2.89]田健美21.286.435625.643.96103.7%-4.36[-7.34,-1.38]石海矾22.676.742327.78.2203.0%-5.03[-9.56,-0.50]符青松22.125.3310026.117.23904.2%-3.99[-5.81,-2.17]肖力29.34.082025.823.25204.0%3.48[1.19,5.77]贺杰22.393.954826.745.63504.1%-4.35[-6.27,-2.43]赵明奇20.817.0431276.63303.5%-6.19[-9.62,-2.76]赵青22.015.9920025.024.111204.4%-3.01[-4.12,-1.90]钱同20.034.833430.4411.68202.6%-10.41[-15.78,-5.04]陈大宇32.234.925025.754.76304.0%6.48[4.30,8.66]Total(95%CI)17291393100.0%-1.57[-2.93,-0.21]Heterogeneity:Tau²=10.74;Chi²=320.23,df=25(P<0.00001);I²=92%-4-2024Testforoveralleffect:Z=2.26(P=0.02)Favours[experimental]Favours[control]CD8+细胞（普通组与正常组）ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI乔国昱1.280.41411.290.38408.8%-0.01[-0.18,0.16]储矗1.510.74401.460.351247.6%0.05[-0.19,0.29]周海银1.90.71342.20.31509.5%-0.30[-0.43,-0.17]张红芳1.120.45431.460.62508.0%-0.34[-0.56,-0.12]李国兴1.210.15491.250.155010.3%-0.04[-0.10,0.02]王宇丹1.470.371121.460.32809.9%0.01[-0.09,0.11]王经伟1.480.69451.610.94305.1%-0.13[-0.52,0.26]石海矾1.530.71231.60.72204.6%-0.07[-0.50,0.36]符青松1.370.251001.280.8908.8%0.09[-0.08,0.26]肖力1.180.28201.450.33208.5%-0.27[-0.46,-0.08]贺杰1.580.38481.750.38509.1%-0.17[-0.32,-0.02]陈大宇1.020.23501.560.25309.8%-0.54[-0.65,-0.43]Total(95%CI)705734100.0%-0.15[-0.27,-0.03]Heterogeneity:Tau²=0.04;Chi²=93.37,df=11(P<0.00001);I²=88%-0.5-0.2500.250.5Testforoveralleffect:Z=2.37(P=0.02)Favours[experimental]Favours[control]CD4+细胞/CD8+细胞（普通组与正常组）34 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI储矗13.196.594013.96.251246.7%-0.71[-3.03,1.61]刘殿卿14.32.45414.22.9307.1%0.10[-1.12,1.32]张寿斌26.474.386021.093.51607.0%5.38[3.96,6.80]张洪涛6.463.56759.973.85407.0%-3.51[-4.95,-2.07]张红芳9.566.25439.456.58506.6%0.11[-2.50,2.72]张艳芳12.496.291009.315.211007.0%3.18[1.58,4.78]徐俊136.111013.55.98246.6%-0.50[-3.15,2.15]李晓狄11.675.095614.175.91236.5%-2.50[-5.26,0.26]段炤9.55.28516.88.7726.7%-7.30[-9.59,-5.01]王宇丹20.272.4911225.362.59807.2%-5.09[-5.82,-4.36]王经伟13.897.544514.214.9306.5%-0.32[-3.14,2.50]田健美13.75.965617.315.99105.8%-3.61[-7.64,0.42]石海矾16.66.482310.833.01206.4%5.77[2.81,8.73]赵明奇6.774.983110.54.18306.7%-3.73[-6.03,-1.43]钱同16.077.34349.414.97206.2%6.66[3.37,9.95]Total(95%CI)924713100.0%-0.43[-2.63,1.78]Heterogeneity:Tau²=17.50;Chi²=308.74,df=14(P<0.00001);I²=95%-10-50510Testforoveralleffect:Z=0.38(P=0.70)Favours[experimental]Favours[control]NK细胞（普通组与正常组）ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CI储矗25.78.864020.35.312410.2%5.40[2.50,8.30]张寿斌21.833.646017.522.796011.0%4.31[3.15,5.47]张洪涛35.387.947518.486.834010.2%16.90[14.12,19.68]张红芳27.399.454316.246.17509.9%11.15[7.85,14.45]李晓狄25.347.235620.35.32310.2%5.04[2.16,7.92]王宇丹22.173.1711217.853.958011.0%4.32[3.27,5.37]王经伟26.649.224516.15.01309.9%10.54[7.30,13.78]田健美24.218.065613.873.95109.9%10.34[7.11,13.57]石海矾33.9510.662321.314.98208.7%12.64[7.77,17.51]赵明奇40.5511.033117.736.98308.9%22.82[18.20,27.44]Total(95%CI)541467100.0%10.06[7.00,13.11]Heterogeneity:Tau²=21.80;Chi²=158.71,df=9(P<0.00001);I²=94%-10-50510Testforoveralleffect:Z=6.44(P<0.00001)Favours[experimental]Favours[control]B淋巴细胞（普通组与正常组）35 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文2.3.4分析结果2.3.4.1重症组与普通组2CD3+细胞：异质性检验I=99%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-9.30，95%CI：-14.17～-4.42；使用z(u)检验P=0.00002，P<0.05，表明重症组的CD3+细胞低于普通组。2CD4+细胞：异质性检验I=98%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-6.15，95%CI：-9.27～-3.03；使用z(u)检验P=0.0001，P<0.05，表明重症组的CD4+细胞低于普通组。2CD8+细胞：异质性检验I=98%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-2.13，95%CI：-3.92～-0.34；使用z(u)检验P=0.02，P<0.05，表明重症组的CD8+细胞低于普通组。2CD4+细胞/CD8+细胞：异质性检验I=64%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-0.20，95%CI：-0.27～-0.14；使用z(u)检验P<0.00001，P<0.05，表明重症组的CD4+细胞/CD8+细胞的比值低于普通组。2NK细胞：异质性检验I=99%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-1.81，95%CI：-4.59～-0.98；使用z(u)检验P=0.2，P>0.05，表明重症组的NK细胞与普通组无明显差异。2B淋巴细胞：异质性检验I=98%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=2.83，95%CI：-0.34～5.99；使用z(u)检验P=0.08，P>0.05，表明重症组的B淋巴细胞高于普通组。2.3.4.2重症组与正常组36 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文2CD3+细胞：异质性检验I=99%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-16.09，95%CI：-20.62～-11.56；使用z(u)检验P<0.00001，P<0.05，表明重症组的CD3+细胞低于对照组。2CD4+细胞：异质性检验I=97%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-11.10，95%CI：-13.68～-8.52；使用z(u)检验P<0.00001，P<0.05，表明重症组的CD4+细胞低于对照组。2CD8+细胞：异质性检验I=97%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-3.43，95%CI：-5.52～-1.33；使用z(u)检验P=0.001，P<0.05，表明重症组的CD8+细胞低于对照组。2CD4+细胞/CD8+细胞：异质性检验I=95%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-0.47，95%CI：-0.63～-0.31；使用z(u)检验P<0.00001，P<0.05，表明重症组的CD4+细胞/CD8+细胞的比值低于对照组。2NK细胞：异质性检验I=99%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-1.73，95%CI：-5.87～2.42；使用z(u)检验P=0.41，P>0.05，表明重症组的NK细胞与对照组无明显差异。2B淋巴细胞：异质性检验I=94%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=12.65，95%CI：9.68～15.63；使用z(u)检验P<0.00001，P<0.05，表明重症组的B淋巴细胞高于对照组。2.3.4.3普通组与正常组2CD3+细胞：异质性检验I=95%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-10.10，95%CI：-12.72～-7.47；使用z(u)检验P<0.00001，37 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文P<0.05，表明普通组的CD3+细胞低于对照组。2CD4+细胞：异质性检验I=89%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-5.08，95%CI：-6.42～-3.75；使用z(u)检验P<0.00001，P<0.05，表明普通组的CD4+细胞低于对照组。2CD8+细胞：异质性检验I=92%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-1.57，95%CI：-2.93～-0.21；使用z(u)检验P=0.02，P<0.05，表明普通组的CD8+细胞低于对照组。2CD4+细胞/CD8+细胞：异质性检验I=88%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-0.15，95%CI：-0.27～-0.03；使用z(u)检验P=0.02，P<0.05，表明普通组的CD4+细胞/CD8+细胞的比值低于对照组。2NK细胞：异质性检验I=95%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=-0.43，95%CI：-2.63～1.78；使用z(u)检验P=0.7，P>0.05，表明普通组的NK细胞与对照组组无明显差异。2B淋巴细胞：异质性检验I=94%，可按随机效应模型进行合并。合并后加权均数差（MD）=10.06，95%CI：7～13.11；使用z(u)检验P<0.00001，P<0.05，表明普通组的B淋巴细胞高于对照组。。3.发表偏倚,,采用stata14.0软件进行发表偏倚的检验：Beggs检验及Eggers检验，使用“剪补法”检测发表偏倚及校正后的效应值。如表3所示，经检验大部分研究不存在发表偏倚，目前提示存在发表偏倚的可能研究有：重症组与正常组的NK细胞计数、普通组与正常组的CD+4计数、B淋巴细胞计数。38 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文,,表3Beggs检验及Eggers检验结果,是否存,是否存组间对Beggs检验Eggers检验观察指标在发表在发表比偏倚偏倚Z值P值t值P值CD3+细胞0.300.76否1.000.33否CD4+细胞0.630.53否1.370.18否重症组CD8+细胞1.720.09否1.500.15否与普通CD4+细胞0.590.56否0.700.50否组/CD8+细胞NK细胞0.001.00否0.080.94否B淋巴细胞0.070.95否0.600.56否CD3+细胞0.001.00否1.430.17否CD4+细胞0.021.00否0.520.61否重症组CD8+细胞1.000.32否1.040.31否与正常CD4+细胞1.490.14否0.930.37否组/CD8+细胞NK细胞0.550.58否5.10<0.01是B淋巴细胞1.160.25否0.330.75否CD3+细胞0.160.87否0.710.49否CD4+细胞0.920.39否2.270.03是普通组CD8+细胞0.001.00否1.580.13否与正常CD4+细胞0.210.84否0.500.63否组/CD8+细胞NK细胞0.790.43否1.560.14否B淋巴细胞2.150.03是3.640.01是如表4所示，大部分研究经剪补法校正检验效应值的结果变化不大，基本稳定，提示所得的结果也是稳定的。目前经剪补法校正检验后存在偏差效应值的研究有：重症组与普通组的B淋巴细胞计数、重症组与正常组的NK细胞计数、普通组与正常组NK细胞计数、B淋巴细胞计数，提示其结果没有那么相对稳定，可能存在发表偏倚。39 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文表4剪补法校正检验效应值结果校正前校正后组间对比观察指标合并效应合并效应95%可信区间95%可信区间量MD值量MD值CD3+细胞-9.30-14.17～-4.42-9.30-14.17～-4.42CD4+细胞-6.15-9.27～-3.03-6.15-9.27～-3.03CD8+细胞-2.13-3.92～-0.34-2.13-3.92～-0.34重症组与普CD4+细胞通组-0.20-0.27～-0.14-0.20-0.27～-0.14/CD8+细胞NK细胞-1.81-4.59～-0.98-3.09-5.63～-0.54B淋巴细胞2.83-0.34～5.990.62-2.32～3.56CD3+细胞-16.09-20.62～-11.56-16.09-20.62～-11.56CD4+细胞-11.10-13.68～-8.52-13.12-15.87～-10.38CD8+细胞-3.43-5.52～-1.33-6.03-8.47～-3.59重症组与正CD4+细胞常组-0.47-0.63～-0.31-0.47-0.63～-0.31/CD8+细胞NK细胞-1.73-5.87～2.42-9.39-13.62～-5.16B淋巴细胞12.659.68～15.6311.678.66～14.69CD3+细胞-10.10-12.72～-7.47-10.10-12.72～-7.47CD4+细胞-5.08-6.42～-3.75-5.08-6.42～-3.75CD8+细胞-1.57-2.93～-0.21-1.57-2.93～-0.21普通组与正CD4+细胞常组-0.15-0.27～-0.03-0.15-0.27～-0.03/CD8+细胞NK细胞-0.43-2.63～1.78-3.09-5.54~-0.65B淋巴细胞10.067.00～13.115.702.35～9.054.敏感性分析用stata软件进行敏感性分析，逐一去除每一篇文献后，观察剩余文献的合并效应值及95%可信区间，观察结果是否稳定。所有研究经敏感性分析，大部分结果都是稳定的，提示结果的可靠性。目前经敏感性分析后结果差异变化较大的研究有：重症组与普通组的NK细胞计数、B淋巴细胞计数，普通组与正常的B淋巴细胞。40 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文4.1重症组与普通组Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗刘殿卿周海银张玉兰张红芳徐俊徐鹏宏李军李伟李国兴李晓狄武呜凤王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力贺杰赵青邹前锋钱同隋美丽-15.21-14.17-9.30-4.42-3.84CD3+细胞（重症组与普通组）Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗刘殿卿周海银周蕾张寿斌张玉兰张红芳徐俊徐鹏宏李伟李军李国兴李晓狄武呜凤王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力贺杰赵青邹前锋钱同隋美丽-9.88-9.27-6.15-3.03-2.52CD4+细胞（重症组与普通组）41 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗刘殿卿周海银张寿斌张玉兰张红芳徐俊徐鹏宏李伟李军李国兴李晓狄武呜凤王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力贺杰赵青邹前锋钱同隋美丽-4.62-3.92-2.13-0.340.24CD8+细胞（重症组与普通组）Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit乔国昱周海银张玉兰张红芳徐鹏宏李伟李军李国兴王宇丹王经伟石海矾符青松肖力贺杰邹前锋隋美丽-0.28-0.27-0.20-0.14-0.13CD4+细胞/CD8+细胞（重症组与普通组）42 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit储矗刘殿卿张寿斌张红芳徐俊徐鹏宏李晓狄王宇丹王经伟田健美石海矾钱同陈永英隋美丽-5.18-4.59-1.810.981.53NK细胞（重症组与普通组）Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit储矗张红芳徐俊徐鹏宏李晓狄王宇丹王经伟田健美石海矾钱同陈永英隋美丽-1.33-0.342.835.997.46B淋巴细胞（重症组与普通组）43 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文4.2重症组与正常组Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗况凡刘殿卿周海银周清华唐汉庆姜涛张红芳徐俊李军李国兴李文莉李晓狄杨晓泉王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力莫扬贺杰赵青钱同-21.41-20.62-16.09-11.56-10.87CD3+细胞（重症组与正常组）44 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗况凡刘殿卿周海银周清华周蕾唐汉庆姜涛张寿斌张红芳徐俊李军李国兴李文莉李晓狄杨晓泉王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力莫扬贺杰赵青钱同-14.02-13.68-11.10-8.52-8.04CD4+细胞（重症组与正常组）Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗况凡刘殿卿周海银周清华唐汉庆姜涛张寿斌张红芳徐俊李军李国兴李文莉李晓狄杨晓泉王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力莫扬贺杰赵青钱同-5.96-5.52-3.43-1.33-0.98CD8+细胞（重症组与正常组）45 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit石海矾王经伟姜涛符青松张红芳贺杰乔国昱肖力储矗周清华周海银李文莉王宇丹唐汉庆杨晓泉李国兴-0.67-0.63-0.47-0.31-0.26CD4+细胞/CD8+细胞（重症组与正常组）Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit储矗刘殿卿姜涛张寿斌张红芳徐俊李晓狄王宇丹王经伟田健美石海矾莫扬钱同-6.53-5.87-1.732.423.83NK细胞（重症组与正常组）46 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit储矗况凡姜涛张寿斌张红芳徐俊李晓狄王宇丹王经伟田健美石海矾莫扬钱同8.739.6812.6515.6316.36B淋巴细胞（重症组与正常组）4.3普通组与正常组Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗况凡刘殿卿周海银张洪涛张红芳张艳芳徐俊李军李国兴李晓狄段炤王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力贺杰赵明奇赵青钱同陈大宇-13.08-12.72-10.10-7.48-6.98CD3+细胞（普通组与正常组）47 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗况凡刘殿卿周海银周蕾张寿斌张洪涛张红芳张艳芳徐俊李军李国兴李晓狄段炤王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力贺杰赵明奇赵青钱同陈大宇-6.65-6.42-5.08-3.75-3.45CD4+细胞（普通组与正常组）Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimitShuxianLi乔国昱储矗况凡刘殿卿周海银张寿斌张洪涛张红芳张艳芳徐俊李军李国兴李晓狄段炤王宇丹王经伟田健美石海矾符青松肖力贺杰赵明奇赵青钱同陈大宇-3.26-2.93-1.57-0.210.03CD8+细胞（普通组与正常组）48 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit乔国昱储矗周海银张红芳李国兴王宇丹王经伟石海矾符青松肖力贺杰陈大宇-0.30-0.27-0.15-0.03-0.00CD4+细胞/CD8+细胞（普通组与正常组）Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit储矗刘殿卿张寿斌张洪涛张红芳张艳芳徐俊李晓狄段炤王宇丹王经伟田健美石海矾赵明奇钱同-3.11-2.63-0.431.782.32NK细胞（普通组与正常组）49 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文Meta-analysisestimates,givennamedstudyisomittedLowerCILimitEstimateUpperCILimit储矗张寿斌张洪涛张红芳李晓狄王宇丹王经伟田健美石海矾赵明奇6.027.0010.0613.1114.66B淋巴细胞（普通组与正常组）5.讨论综上来看，经过分组分析，CD3+细胞：重症组要低于普通组与正常组，普通组低于正常组，重症组对正常组的下降更明显。CD4+细胞：重症组要低于普通组与正常组，普通组低于正常组，重症组对正常组的下降更明显。CD8+细胞：重症组要低于普通组与正常组，普通组低于正常组，重症组对正常组的下降更明显。CD4+细胞/CD8+细胞：重症组要低于普通组与正常组，普通组低于正常组，重症组对正常组的下降更明显。NK细胞：重症组与普通组、正常组均无明显差异，普通组与正常组无明显差异，这三组之间的NK细胞均无显著差异。B淋巴细胞：重症组要高于普通组与正常组，普通组的B淋巴细胞高于正常组，重症组对正常组的升高更明显。50 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文总体来说，手足口病患儿的CD3+细胞、CD8+细胞、CD4+细胞/CD8+细胞均降低，而且在重症组下降得更明显，B淋巴细胞则升高，而且在重症组升高得更明显，NK细胞在不同病情的手足口病则无明显变化，这提示重症患儿的细胞免疫功能紊乱，在对病情的判断有积极的临床意义。有研[53-54]究提示重症手足口病患儿的T细胞免疫功能下降，患儿的CD3+细胞、[55-57]CD8+细胞、CD4+细胞/CD8+细胞均降低，与本研究相符。本研究提示重症手足口病患儿的B淋巴细胞升高，但有研究提示重症手足口病的患儿[75]B淋巴细胞水平下降，这可能是机体的免疫应激引起的B淋巴细胞功能紊乱。有研究提示重症手足口病的患儿的IgG、IgA水平较普通病例降低[70-72][58-60]，也有报道其升高，这可能与B淋巴细胞功能紊乱有关。经发表偏倚检验及剪补法校正检验后，重症组与普通组的B淋巴细胞计数、普通组与正常组B淋巴细胞计数的结果存在发表偏倚的可能及不稳定性，而且经敏感性分析重症组与普通组的B淋巴细胞计数及普通组与正常的B淋巴细胞存在较大差异性，也提示了结果的可靠性不佳。本研究提示，NK细胞[61]在不同病情的手足口病改变不明显，但有研究提示重症手足口病患儿的[73][74]NK细胞升高，也有研究提示提示重症手足口病患儿的NK细胞降低。本研究经发表偏倚检验及剪补法校正检验后，重症组与普通组、重症组与正常组、普通组与正常组的NK细胞计数可能存在发表偏倚及结果的不稳定性，经敏感性分析重症组与普通组的NK细胞计数存在差异性，也提示了其结果的相对不稳定性。总之，本研究对T淋巴细胞变化规律的验证较为稳定，对B淋巴细胞、NK细胞变化规律的验证稳定性相对欠佳。目前对B淋巴细胞及NK细胞在手足口病的作用及变化尚未未形成统一意见，而且目前51 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文对NK细胞的研究水平有限，尚不能很好的阐释其与手足口病发生发展的相关性。本次研究主要探讨重症手足口病的免疫功能改变,临床上有多项研究表[62-64]明手足口病的发生与发展与患儿的免疫功能状态密切相，给手足口病[65-67]的预防和治疗带来困难，目前有报道称已经研制针对EV71病毒的疫苗，[68-69]临床疗效确切。此次研究是二次研究，其质量主要依赖于原始研究的质量，故可能存在以下局限性：(1)主要通过检索电子数据库纳入文献及参考文献收集相关文献，由于电子数据库收录文献和检索策略可能存在不足而导致漏检。（2）此次纳入文献各组间的例数不平衡，存在异质性问题，虽然用随机效应模型检验，减少异质性带来的偏倚，但是未能从根本是消除异质性。（3）存在本身影响数据的因素，如性别、年龄、感染的病原体[46]不同、检测方法、检测时间的不同等因素。（4）本次文献纳入英文文献过少，可能对结论全面性及可靠性有影响。6.结论手足口病患儿的CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+细胞/CD8+细胞与手足口病的病情有关，病情越重下降得越明显。提示监测患儿细胞免疫功能对手足口病的诊治及病情的判断具有积极的临床意义。受纳入研究质量的限制，研究结果仍需展开更多高质量的临床随机试验验证。参考文献[1]姜涛，李双杰等危重型和重型手足口病患儿免疫功能的变化[J].医学临床研究，2012,29（3）：511-51352 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重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文综述重症手足口病的免疫功能改变与发病机制的探讨摘要[1]手足口病是由常见急性传染病，多数发生在5岁以下儿童。能引起手足口病的肠道病毒有20多种（型），手足口病危重病例大多数由EV71感染[2]引起。重症病例多见于3岁以下儿童，可并发脑炎、脑脊髓炎、肺水肿和循环衰竭等。绝大多数患儿预后良好，可是一旦发生脑干脑炎病死率明显[3]增加，目前尚缺乏有效治疗方法。目前手足口病的发病机制尚不清楚，本文就重症手足口病的免疫功能改变与发病机制作一综述。关键词：重症手足口病、免疫功能、发病机制AbstractHand,footandmouthdiseaseisancommonacuteinfectiousdiseasecausedbyenterovirus,childrenunder5yearsoldareofteninfected.Morethantwentyenteroviruescancausehand,footandmouthdisease,severehand,footandmouthdiseaseisofteninfectedbyenterovirus71.Severehand,footand61 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文mouthdiseasecancauseencephalitis,encephalomyelitis,pulmonaryedemaandcirculatoryfailure,itiscommoninchildrenunder3yearsold.Mostpatientshavegoodprognosis.Butthecasefatalityrateincreasedsignificantlyinbrainstemencephalitisanditisshortofeffectivetherapeuticmethodatpresent.Untilnow,thepathogenesisofhand，footandmouthdiseaseisnotcompletelyclear，thissummarywillexpositthepathogenesisandthevariationofimmunityforseverehand，footandmouthdisease.KEYWORDS:severehand,footandmouthdisease,immunity,pathogenesis目前手足口病的发病机制尚不清楚，多项研究报道重症手足口病的发[4-6]病可能和病毒的直接损伤及免疫性损伤有关，免疫异常参与了重症手足[7-10]口病的病理生理过程。一、病毒的特性及感染的途径重症手足口病病例大多由EV71病毒引起的，EV71属于小ＲNA病毒科属，有研究显示，EV71病毒VPl基因编码的衣壳蛋白具有较强的嗜神经[11]性。EV71病毒进入机体后和特异性受体结合，然后沿着周围神逆向转运[12]侵入到中枢神经系统。另有学者发现EV71病毒感染患儿的肠系膜淋巴[13]结肿大、增生，认为EV71病毒先到达消化道，然后入侵到局部淋巴结，进入血循环导致第一次病毒血症。病毒经血液循环侵入脾脏、肝脏、骨髓及深部淋巴结等处大量繁殖并再次进入血循环，引起第二次病毒血症。之后病毒随血液循环进入全身的各个靶器官(如神经系统、肺脏、心脏、皮肤[14]黏膜等)，繁殖并引起手足口病。但是另有学者认为目前有研究发现在62 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文[15]EV71感染患儿的血液中未检出EV71病毒，故暂不认为EV71病毒可以通过血液播散到中枢神经系统。二、病毒感染后的病理生理改变EV71感染后主要病理生理改变在神经系统、肺部、心脏、肠道，而肝脏、肾脏、胰腺、脾脏病理生理的改变不明显。神经系统：脑水肿较明显，脑血管扩张，脑脊髓膜、脑膜均有炎症，可见脑组织存在大小不等的液化坏死灶，坏死区内存在大量淋巴细胞、中性粒细胞浸润；神经细胞变性、坏死。肺部：支气管、气管的黏膜充血，肺实质主要表现为出血、水肿，[16]肺间质、小血管周围存在少量炎症细胞浸润。心脏：心肌间质有充血及心肌细胞水肿，心外膜存在少量炎症细胞浸润。肠道：肠道黏膜水肿、充血，黏膜层及平滑肌层内有大量的中性粒细胞、淋巴细胞浸润，部分肠壁[17]坏死，淋巴滤泡增生，部分淋巴结的生发中心发生坏死。但是其他器官如肝脏、肾脏、胰腺、脾脏病理生理改变不明显。三、病毒感染后免疫功能的变化目前多项研究提示，手足口病的发生、发展与机体免疫功能有关，尤其是细胞免疫。细胞免疫在机体免疫应答中起着非常重要的作用，是机体[18]抵抗手足口病的重要屏障。手足口病患儿CD3+T、CD4+T、CD8+T及Th细胞水平下降，可引起机体免疫反应而导致平衡失调,提示患儿的T细[19-22]胞免疫功能下降。CD4+T细胞的生物学作用是：辅助B细胞活化并产生抗体，辅助CD8+细胞活化，激活巨噬细胞，增强其杀伤细胞内菌和抗原[23]提成能力，少部分CD4+T具有杀伤作用，CD4+T细胞可通过分泌细胞因子、细胞毒性作用直接清除抗原,也可通过介导体液免疫间接清除抗原。63 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文CD8+T细胞则直接通过细胞毒性作用直接清除抗原，它还可以抑制CD4+T细胞活性从而间接抑制T淋巴细胞的杀伤功能及B淋巴细胞活化,起负向调[24]节免疫的作用,以保持机体的免疫平衡。CD4+与CD8+的比值能够反映出辅助性T细胞与细胞毒性T细胞功能间的动态平衡状态，这是机体免疫稳定的一项重要的监测指标，其比值下降，则表示机体免疫失衡。此外，患儿的B淋巴细胞水平升高，B淋巴细胞主要生物学功能是产生抗体、提呈抗原、分泌细胞因子、参与免疫调节。有研究表明重症手足口病患儿的IgG、[35-37]IgA水平较普通病例降低，但也有提示研究重症手足口病患儿的IgG、[25]IgA水平较普通病例升高，说明HFMD患儿体液免疫失衡且与病情严重程度有关，重症手足口病患儿的体液免疫失衡更明显。有研究提示重症手足口病患儿的NK细胞升高，也有研究提示提示重症手足口病患儿的NK[38]细胞降低，提示NK细胞在手足口病中是失衡状态。NK细胞是一类特殊性质的细胞群体,无需抗原的预先刺激及活化即可发挥细胞毒作用,并分泌多种细胞因子,为抗病毒免疫的第一道防线。NK细胞仅杀伤异常细胞而对正常细胞无胞毒作用，NK细胞的失衡也在手足口病的进展起到一定的作用。四、脑干脑炎、神经源性肺水肿的发病机制探讨1、脑干脑炎的发病机制EV71病毒VPl基因编码的衣壳蛋白具有较[26]强的嗜神经性。对EV71感染并发脑炎患儿行核磁共振(MRI)检查显示[29]脑桥、延髓、中脑、小脑发生炎症，而在患儿心脏、肺组织等未检测到[30]EV71病毒颗粒,因此目前认为EV71病毒主要侵犯中枢神经系统。Wong[27]等发现EV71病毒对中枢神经系统损伤主要在脑桥组织,其中以延髓、脑64 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文干的损伤最为严重。病毒感染后，患儿免疫功能的改变在一定程度上加重了疾病的进展。T淋巴细胞免疫的降低，导致不能很好的清除胞内寄生的病毒，体液免疫的紊乱导致病毒抗原不能被完全中和，加重病毒的复制及扩散，最终会达到靶器官（如神经系统、肺脏、心脏、皮肤黏膜等）从而发病。而且EV71病毒对脑组织有特异性的侵害作用,因此患儿在临床上会有[28]发热、意识障碍、脑膜刺激征、抽搐等脑干脑炎症状。2、神经源性肺水肿(NPE)的发病机制有研究证实患儿NPE最常见[31]的原因是由EV71感染引起的中枢神经系统损害。目前存在以下几个学说：①、血流动力学说病毒感染导致的交感神经兴奋，释放大量儿茶酚胺类物质进入血液，外周血管强力收缩，体循环的压力增大，大量血液滞留于肺循环，肺循环的压力增大，肺毛血管压、静脉压增高，大量液体渗[32]出，进入肺泡、肺间质形成NPE。但是wu等在对患儿进行有创血流动力学研究时发现患儿的肺循环、体循环阻力并无明显增高，故其认为肺水肿的形成更为重要的条件是肺血管通透性增加。②、肺毛细血管渗透性学说肺内α1受体主要引起支气管平滑肌、肺微血管的收缩，促进呼吸道腺体分泌及炎症介质的释放；β受体引起支气管、肺微血管的扩张，抑制炎症介质的释放，降低心脏的负荷，加快多余肺组织液的清除。当NPE发生的时候，交感神经过度兴奋，导致肺部高表达α1受体水平，低表达β受体水平。使患儿体内清除组织液的能力、减轻肺血管的渗透性降低；同时肺部分泌表面活性物质的能力也降低，二者的联合作用进一步加重了肺水肿。③、冲击伤理论该理论将血流动力学说及肺毛细血管渗透性学说结合起来。病毒感染导致中枢神经系统损伤，炎症反应强烈，颅内压升高明显，机体65 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文的应激导致患儿交感神经过度兴奋，大量的儿茶酚胺类物质被释放进入血循环，强烈收缩外周血管，导致大量血液滞留于肺循环，肺循环压力急剧增高，液体渗入肺间质、肺泡，形成肺水肿。同时患儿肺内释放大量的血管活性物质(如缓激肽、组胺等)，增加了肺毛细血管的通透性，大量血浆蛋白的外渗则进一步加重了肺水肿的形成。④、免疫炎症学说另有研究表明重症手足口病血清中IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等促炎因[33]子的水平升高，EV71感染脑干脑炎并发NPE的患者血清中，IL-10、IL-13、TGF-β等的抗炎因子水平较非NPE脑干脑炎患儿降低，提示细胞因子对[34]NPE的发生起着重要作用。手足口病病毒感染导致患儿促炎介质增多，抗炎介质减少，这可能和患儿细胞免疫功能降低有关。而且很多抗炎介质由T淋巴细胞分泌，手足口病患儿的T淋巴细胞减少，提示对T淋巴细胞免疫对NPE的发生也起着重要作用。综上所述,重症手足口病患儿会出现显著的细胞免疫功能低下、体液免疫调节紊乱，且与疾病严重程度相关。重症手足口病的发病是一个极其复杂的病理生理过程，与病毒感染神经系统造成损伤，与神经因素、体液因素、细胞及炎症因子等对血流动力学及肺毛细血管渗透性的综合影响有关。66 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重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文[37]王小娟，庞艳小儿手足口病免疫球蛋白和超敏C反应蛋白的临床检验分析[J].湖北中医药大学学报，2016,18（3）：107-109[38]宋丽丽管玉洁重症、危重症手足口病患儿外周血淋巴细胞亚群的临床研究[J].临床与实践，2014，12（1）：35-3772 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文致谢大学学习生活即将结束,在此我要感谢所有曾经教导过我的老师和关心过我的同学，你们在我成长过程中给予了我很大的帮助。本文能够顺利完成，要特别感谢我的导师吴曙粤教授，对我的学习、生活及工作上的指导，他渊博的学识、严谨的治学态度、和蔼可亲的教导、无微不至的关怀，令我深深受益，恩师的恩情深深铭记在心。感谢南宁市第一人民医院儿科于波主任、王洲洪主任、何克茜副主任医师、覃萍副主任医师、曹棨副主任医师、黄少玲副主任医师以及全体儿科医务人员，感谢你们在学习和生活上给予我的帮助和指导。感谢黄翰武师兄、赵敏芳师姐的在生活上及学习上帮助及鼓励。感谢各位参与评审的专家教授们，感谢你们百忙之中抽出时间，不吝指出论文不足指出，你们提出的宝贵意见，是我不断努力的动力！十分感谢你们！73 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文个人简历基本情况姓名：利幸芝性别：男名族：汉族出生年月：1989年9月籍贯：广西钦州政治面貌：共青团员学习、实习经历起止时间所在院校或单位职称2010.09-2014.04广西医科大学本科生2014.05-2015.07广西医科大学第一附属医院实习生2015.08-2017.05南宁市第一人民医院研究生实习轮转表轮转时间先后轮转科室地点2014.05-2儿科一病区、儿科二病区、儿科三病区、妇广西医科015.07产科、计划生育科、耳鼻喉头颈外科、影像大学第一科、心电图科（东院、西院）、心内科二病附属医院区、消化内科（西院）、呼吸内科二病区、内分泌科、神经内科二病区、胃肠腺体外科、泌尿外科、心胸外科、血液内科二病区2015.08-2儿科呼吸、神经、循环系统，儿科传染及寄南宁市第017.05生虫病，PICU，新生儿科，超声科、心电图一人民医科，儿科消化、泌尿、血液系统，儿科内分院泌、免疫系统。74 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文攻读硕士学位期间参与课题研究时间参与课题课题分工2015年8月-12月新生儿黄疸伴G-6-PD缺陷的基因参与课题验检测与中药外治的临床多中心研收、数据整理、究合同编号：桂科攻论文1298003-6-72015年11月-2016小儿重症手足口病危险因素与集参与课题实年3月束化保护策略临床应用合同编施、收集数据号：201530922015年11月-12首届（2015年）妇幼健康科学技参与奖项申报月术奖科技成奖2017年3月-5月小儿重症手足口病集束化保护策参与课题申报略及安宫牛黄丸干预治疗的机制探讨广西科技重大专项课题攻读硕士学位期间参与学术活动时间参与学术活动举办地点2015年6月27日-6南宁市基层儿科医师临床技南宁市第一人月28日能培训班暨儿科常见疾病研民医院讨会2016年3月8日中国循证医学中心评价、Meta四川华西医学-2016年4月8日分析春季培训班院中国循证医75 重症手足口病细胞免疫功能变化的研究硕士研究生学位论文学中心2016年12月16日广西医学会遗传分会2016年南宁市南鹰宾–12月17日学术年会馆攻读硕士学位期间获得成果2017年4月15日新型新生儿中药退黄洗液治疗葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症新生儿黄疸的临床疗效广西医学2017，39（4）：450-452已发表第三作者2016年7月9月参加临床执业医师资格考试已通过76