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学校代码：10694学号：1505126003密级：公开硕士学位论文西藏地区乙肝相关性肝癌TACE术联合抗病毒治疗疗效及安全性评价EfficacyandsafetyevaluationofHBVassociatedhepatocellularcarcinomaconventionalTACEcombinedwithantiviraltherapy姓名：丁杰雯指导教师：泽永革副教授院（部、中心）：医学院专业：肿瘤学研究方向：肿瘤内科完成日期：2018年4月30日 中英文对照中文全称英文全称英文缩写肝动脉化疗栓塞transcatheterarterialchemoembolizationTACE原发性肝癌heatocellularcarcinomaHCC乙型肝炎病毒hepatitisBvirusDNAHBVDNA完全缓解completeresponseCR部分缓解partialresponsePR病情稳定stablediseaseSD病情进展progressdiseasePD无进展生存期progression-freesurvivalPFS总生存期overallsurvivalOS射频消融术radiofrequencyablationRFA肝内胆管癌IntrahepaticcholangiocarcinomIHC门静脉血栓形成portalveinthrombosisPVT欧洲癌症研究与EuropeanOrganizationforResearchandEORTC联合组织Treatmentofcancer比值比oddsratioOR置信区间confidenceintervalCI回归系数regressioncoefficientBI 摘要目的探讨抗病毒治疗联合肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)治疗乙肝相关性肝癌患者安全性评价、临床疗效及预后因素分析。方法回顾性分析西藏自治区人民医院2015年1月-2017年12月接受TACE治疗的100例原发性肝癌患者，对此100例患者的治疗疗效进行分析，分为两组：抗病毒联合TACE组（即联合组）和单纯TACE组（即单纯组），其中联合组患者48人，单纯组患者52人。联合组患者为抗病毒联合TACE术治疗，而单纯组患者不加用抗病毒治疗，单纯行TACE术治疗。收集两组患者在治疗前后肝功能、HBV-DNA值，评估其近期疗效、无疾病进展生存率、总生存期。采2用SPSS20.0进行统计学分析，计数资料采用X检验，计量资料采用Mann-Whitney检验，绘制Kaplan-Meier生存曲线。并应用log-rank法行单因素分析、应用COX回归法行多因素分析，得出具有独立影响预后的因素，然后绘制生存率曲线。P<0.05差异有统计学意义。结果（1）两组患者肝功能：ALT、AST、ALB、TBIL水平在联合组中随治疗时间延长明显改善，与单纯组相比差异有统计学意义(P<0.05)；PT水平随治疗时间延长无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。（2）两组患者的HBVDNA水平相比，在联合组中随着时间的延长逐渐降低，与单纯组相比差异比较有统计学意义(P<0.05)。联合组患者HBVDNA转阴率在治疗后第2、4、6月分别为20.83%、II 43.75%及60.42%；单纯组患者HBVDNA转阴率在治疗后第2、4、6月分别为8.82%、2.94%及5.88%。联合组患者HBVDNA激活率在治疗后第2、4、6月分别为10.42%、14.58%及12.50%；单纯组患者HBVDNA激活率在治疗后第2、4、6月分别为42.31%、50.00%及55.77%。（3）经6个月治疗后，实体瘤评价疗效分别为：单纯组的ORR值为25.00%，联合组的ORR值为62.50%，两组之间比较差2异有统计学的意义(Χ=6.216；P=0.003)；单纯组DCR值为61.54%，联合组DCR值为87.50%，两组之间比较差异有统计学意义2(Χ=12.836；P=0.001)。（4）至随访结束，联合组22例(45.83%)患者存活，26例(54.17%，含失访)死亡；单纯组20例(38.46%)患者存活，32例(61.54%，含失访)死亡；单纯组的中位OS为12个月(95%可信区间(CI):9.915～14.085)，联合组的中位OS为23个月2[95%CI:21.198～24.802]，两者比较差异存在统计学意义(Χ=9.827，P=0.002)；单纯组为8个月(95%CI：5.760～10.240)，中位PFS联合组为14个月(95%CI:12.151～15.849)，两者比较差异存在统计学意义2(Χ=8.266，P=0.004)。（5）应用Kaplan-Meier法单因素分析结果显示：碘油沉积、腹水量、AST、门脉癌栓、ALT、肝外转移、AFP、血清HBVDNA、临床分期及抗病毒治疗10个预后因素有统计学意义(P<0.05)。而TBIL、PT、ALB、ECOG评分、性别、年龄、肿瘤大小、数目及肝硬化9个因素无统计学意义(P>0.05)。（6）将单因素分析有意义的结果碘油沉积、腹水量、AST、门脉癌栓、ALT、肝外转移、AFP、血清HBVDNA、临床分期及抗病毒治疗10个变量，III 纳入Cox风险模型进行多因素分析，得到有统计学意义变量的B、SE、df、Wald、P值、OR值及95%CIforExp(B)。多因素分析结果显示：HBVDNA载量、临床分期、肝外转移、碘油沉积程度及恩替卡韦抗病毒治疗有统计学意义(P<0.05)，而ALT、AFP、ALB、ALT、AST及门脉癌栓、腹水无统计学意义(P>0.05)。其中HBVDNA载量、临床分期、肝外转移的OR值为0.835、0.820、0.299，三者数值均小于1，为影响生存期的独立危险因素，而碘油沉积程度及恩替卡韦抗病毒治疗的相对危险度OR值为2.727、3.321，两者数值均大于1，为影响生存期的独立保护因素。结论（1）对于改善肝癌近期疗效，提高远期生存率及延长生存期，恩替卡韦抗病毒联合TACE组优于单纯TACE组；（2）在原发性肝癌患者临床治疗中，积极抗病毒可以改善TACE术后肝功能的损伤，防止乙肝病毒进一步激活，提高其远期疗效，为我院原发性肝癌的抗病毒治疗提供了临床参考。关键词原发性肝癌，肝动脉化疗栓塞术，抗病毒治疗IV ABSTRACTObjectiveTostudytheTACE(transcatheterarterialchemoem-bolization)combinedwithantiviraltherapyinpatientswithHCC(heatocellularcarcinoma)intheclinicalcurativeeffect.MethodsThroughtheretrospectivestudy,wecontinuedcollecting100casesofinpatientstreatedwithconventionalinOncologydepatermentinPeople'sHospitalofTibetAutonomousRegioninJanuary2015toDecember2017,basedonconventionalTACEpatientsoverallcurativeeffectanalysis,analysisofprognosticfactors,antiviralcurativeeffect.Accordingtowhetherpatientswithantiviraltreatmentwasdividedintorandomly,antiviraltreatmentgroup(treatmentgroup)andwithoutantiviraltreatmentgroup(controlgroup),48casesoftreatmentgroup,thecontrolgroup52cases,thetreatmentgroupinthehepaticarterychemotherapyembolismwithconventionaltherapyonthebasisofjointnucleotideanalogsantiviraltherapyandcontrolgroupinlinewithconventionaltreatmentalone.survivalrateandsurvivalcurve,HBVturnrateandactivationrate,AFP,ECOG,Liverfunctionchanges,Child-Pugh,classificationoftwogroupsofpatientsbeforeandaftertreatment,solidtumorcurativeeffect,thetimeofdiseaseprogression.UsingSPSS20.0statisticalsoftwarefordataanalysis;MeasurementdatausingMann-Whitneytest,countingdatabychi-squaretest;AsKaplanMeiersurvivalV curve,thesurvivalfunctionofthelog-ranktest.KaplanMeier-andapplicationmethodofsinglefactoranalysis,screeningprognosticfactors,andsurvivalcurvedrawing,andmultifactoranalysis,usingCOXregressionfiltertohadindependentprognosisfactors;P<0.05thereweresignificantdifferences.Results(1)Liverfunctionofthetwogroups:ALT,AST,ALBandTBILweresignificantlyimprovedwiththedurationoftreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).TherewasnosignificantchangeinPTlevelwiththedurationoftreatment(P>0.05).(2)TheDNAlevelofHBVinthetreatmentgroupdecreasedgraduallywiththedurationoftreatment,andthedifferencebetweentreatmentgroupandTACEgroupwasstatisticallysignificant(P<0.05).TheundetectablerateofHBVDNAinthetreatmentgroupwas2,4and6monthswere20.83%,43.75%and60.42%aftertreatment.TheundetectablerateofHBVDNAinthematchedgroupwas2,4and6monthswere8.82%,2.94%and5.88%aftertreatment.TheactivationefficiencyofHBVDNAinthetreatmentgroupwas2,4and6monthswere10.42%,14.58%and12.50%aftertreatment.TheactivationefficiencyofHBVDNAinthematchedgroupwas2,4and6monthswere42.31%,50.00%and55.77%aftertreatment.(3)After6monthsoftreatment,theevaluationeffectofsolidtumorrespectivelywasdifferent:theORRoftreatmentgroupwas62.50%,theORRofmatchedVI groupwas25.00%,Thedifferencebetweengroupswasstatistically2significant(Χ=6.216；P=0.003).TheDCRoftreatmentgroupwas87.50%,theDCRofmatchedgroupwas61.54%,Thedifferencebetween2groupswasstatisticallysignificant(Χ=12.836；P=0.001).(4)Endoffollowup,therewere22cases(45.83%)ofthepatientssurvived,and26(54.17%,Includinglosttofollow-up)diedintreatmentgroup.Therewere20cases(38.46%)ofthepatientssurvived,and32(61.54%,Includinglosttofollow-up)diedinmatchedgroup.ThemedianOSoftreatmentgroupwas23months[95%CI:21.198～24.802].ThemedianOSoftreatmentgroupwas12months[(95%CI:9.915～14.085)].Thedifferencebetween2groupswasstatisticallysignificant(Χ=9.827，P=0.002).ThemedianOSoftreatmentgroupwas23months[95%CI:12.151～15.849].ThemedianPFSoftreatmentgroupwas8months[95%CI:5.760～10.240].The2differencebetweengroupswasstatisticallysignificant(Χ=8.266，P=0.004).(5)Thekaplan-meiermethodwasusedtoanalyzethefactors:The10prognosticfactorsofAFP,ALT,AST,iodineoildeposition,abdominalwatervolume,portalveincancersuppository,extrahepaticmetastasis,serumHBVDNA,clinicalstagingandantiviraltreatmentwerestatisticallysignificant(P<0.05).But9prognosticfactorsofTBIL,PT,ALB,ECOG,Gender,age,tumorsize,number,andcirrhosishadnostatisticalsignificances(P>0.05).(6)Therewere10variableswereselectedintotheCoxproportionalhazardsmodeincludeAFP,ALT,AST,VII wateriodineoildeposit,abdomen,portalveintumoremboli,extrahepaticmetastasis,andserumHBVDNA,clinicalstagingandantiviraltreatment,usingstepwiseregressionmethod.ThesignificancetestoftheCOXmodelwasdemonstratedbylikelihoodratio,andobtainethevariablesofstatisticalsignificancestatisticallysignificantvariables(B),standarderror(SE)andriskratio(Exp(B))andExp(B)theconfidenceinterval(95%CIforExp(B)).Multi-factoranalysisresultsshowed:thefactorsofClinicalstage,extrahepaticmetastasis,iodineoildepositiondegreeandantiviraltherapywerestatisticallysignificant(P<0.05).ButthefactorsofALT,AFP,ALB,ALT,AST,portalcancersuppository,asciteshadnostatisticalsignificances(P>0.05).TherelativeriskofHBVDNAload,clinicalstaging,andextrahepaticmetastasiswere0.835,0.820,and0.299,respectively,<1,whichisariskfactor.Therelativeriskofthedegreeofiodineoildepositionandantiviraltherapywere2.727,3.321and>1,whichwastheprotectivefactor.Conclusion（1）Forimprovingtheshort-termcurativeeffectoflivercancer,improvinglong-termsurvivalrateandprolongingsurvivaltime,entecaviranti-viruscombinedwithTACEgroupwassuperiortoTACEalonegroup;（2）Intheclinicaltreatmentofpatientswithprimarylivercancer,activeanti-viruscanimprovetheliverfunctiondamageafterTACE,preventthefurtheractivationofhepatitisBvirus,improveitslong-termefficacy,andprovideaclinicalreferencefortheantiviralVIII treatmentofprimarylivercancerinourhospital.KEYWOEDSprimaryhepatocellularcarcinoma，transcatheterarterialchemoembolization，antiviraltherapyIX 目录中英文对照.....................................................................................................................I中文摘要.......................................................................................................................II英文摘要.......................................................................................................................V第一章前言................................................................................................................1第二章资料与方法....................................................................................................32.1研究对象........................................................................................................32.1.1纳入标准..............................................................................................32.1.2排除标准..............................................................................................32.2收集资料........................................................................................................32.2.1基本资料..............................................................................................32.2.2临床观察指标......................................................................................42.2.3影像学观察指标..................................................................................42.3疗效评价........................................................................................................52.4治疗方法........................................................................................................52.4.1TACE术..............................................................................................52.4.2抗病毒治疗..........................................................................................52.5随访................................................................................................................62.6统计学方法....................................................................................................6第三章结果................................................................................................................73.1一般基线资料................................................................................................73.2抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者肝功能水平的影响............83.2.1抗病毒治疗对ALT水平的影响........................................................83.2.2抗病毒治疗对AST水平的影响........................................................83.2.3抗病毒治疗对ALB水平的影响........................................................83.2.4抗病毒治疗对TBIL水平的影响.......................................................93.2.5抗病毒治疗对PT水平的影响...........................................................93.3抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者HBVDNA水平的影响...9IX 3.4近期疗效......................................................................................................103.5PFS和OS....................................................................................................103.9单因素分析..................................................................................................123.9.1碘油沉积............................................................................................123.9.2腹水....................................................................................................123.9.2AFP....................................................................................................133.9.3门脉癌栓............................................................................................143.9.4ALT....................................................................................................143.9.5AST....................................................................................................153.9.6肝外转移............................................................................................153.9.7HBVDNA.........................................................................................163.9.8临床分期............................................................................................163.9.9抗病毒治疗........................................................................................173.10多因素分析................................................................................................17第四章讨论..............................................................................................................194.1肝功能..........................................................................................................194.2预后因素的单因素及多因素分析..............................................................194.3HBVDNA载量..........................................................................................204.4临床分期......................................................................................................204.5肝外转移......................................................................................................204.6碘油沉积程度..............................................................................................214.7抗病毒疗效..................................................................................................21第五章结论..............................................................................................................22第六章不足与展望..................................................................................................23参考文献（一）..........................................................................................................24综述..............................................................................................................................27参考文献（二）..........................................................................................................36附录..............................................................................................................................41攻读学位期间发表的学术论文目录..........................................................................44X 致谢..............................................................................................................................45XI 第一章前言原发性肝癌(heatocellularcarcinomaHCC)是我国消化道常见恶性肿瘤之一，其5年生存率约7%左右[1]，年死亡率较前有增高趋势，约20.4/10万，于所有恶性肿瘤占比约18.8%[2]。HCC发病病因有多种，其中约有75%左右的患者感染乙型肝炎病毒(hepatitisBvirusDNA，HBVDNA)[3]，HBV是HCC常见的病因之一，高乙肝病毒载量是影响HCC发生、发展及预后的重要因素[4]。2017年原发性肝癌诊疗指南推荐，对于肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期的早期肝癌患者，首选手术切除；对于IIb期、IIIa期和IIIb期，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分0～2分的中晚期肝癌患者，建议TACE术治疗；对于晚期肝癌患者，建议加用索拉非尼等靶向药物及姑息治疗。因HCC发病隐匿，临床表现多无明显特异性，加之我区地域特异性，大多数患者就诊时已处于中晚期，且其肝储备功能较差，仅1/3可以接受治愈性手术，如：手术切除、肝移植、射频消融[5]，故TACE成为我区中晚期HCC患者的最佳治疗方案之一。目前HCC的治疗方式多种多样，如：手术切除、TACE、射频消融、肝移植、中医中药、生物免疫等，其治疗均可导致HBVDNA再激活，影响HCC治疗效果[6]。国内外学者为此进行了大量的临床研究，其结果显示患者HBVDNA载量[7]［8］与其生存期成反比：Kim指出患者的HBVDNA载量越高，预后越差。Lau［9］[10]等、夏国华等、李大鹏等对HCC患者预后相关因素进行了分析，其结果与Kim大致无出入。研究结果显示[11]乙肝相关性肝癌患者中，HBVDNA阳性高达73.9%。对乙肝相关性肝癌患者是否需行抗病毒治疗，近年来国内外研究结论一致认为，乙肝相关性肝癌患者抗病毒治疗是必要的。大量样本、多中心、随机对照的乙肝相关性肝癌抗病毒治疗相关研究[12-15]中，患者的性别、年龄、肿瘤的直径、肿瘤的数目、肝功能、远处转移、分期、甲胎蛋白、门脉癌栓、腹水均纳入预后相关因素的分析。目前将抗病毒治疗作为预后因素分析的研究较少，且有关乙肝相关性肝癌预后与HBVDNA关系的报道更为少见。乙肝相关性肝癌治疗方案中，TACE术联合抗病毒治疗可降低乙肝病毒定量，并有效控制肝癌患者的复发与转移率，同时可延长其生存时间，提高生活质量。现随着研究深度较大，1 HBV相关性肝癌的抗病毒治疗治疗是目前研究的热点。我区属于高海拔地区，病例可能具有一定的特异性，有关乙肝相关性肝癌患者抗病毒治疗的研究在我区尚未开展，类似研究在西藏地区多为为空白，国内外相关研究结果不一定使用于西藏地区。故本文主要研究西藏地区抗病毒治疗联合TACE术对乙肝相关性肝癌临床远近期疗效的影响，通过分析两组患者即单纯TACE术（单纯组）与TACE术联合抗病毒治疗（联合组）治疗的临床效果及病人远期预后，分析其余内地相关研究的异同，为西藏地区乙肝相关性肝癌患者抗病毒治疗提供临床参考。2 第二章资料与方法2.1研究对象2.1.1纳入标准(1)符合2017年《原发性肝癌诊断标准》，见附录3。(2)临床病历资料完整的患者，包括：全腹部增强CT、上腹部增强MRI、B超、甲胎蛋白（AFP）、肝功能、凝血功能、HBVDNA定量、TNM分期（见附录4）。(3)血清HBsAg阳性的患者。(4)具有至少1个可以被测量的未处理的靶病灶：RECIST1.1[19]。(5)预计生存期大于3个月。(6)符合TACE适应症：IIb期、IIIa期和IIIb期，肝功能分级Child-PughA或B级（见附录2），ECOG评分0～2分（见附录1）的中晚期患者。2.1.2排除标准(1)存在原发性肝癌介入禁忌症患者。(2)血清HBsAg阴性的患者。(3)临床病历资料不完整的患者，包括：全腹部增强CT、上腹部增强MRI、B超、甲胎蛋白（AFP）、肝功能、凝血功能、HBVDNA定量、TNM分期。(4)合并肝外其他重要脏器疾病。(5)既往接受过肿瘤相关治疗及抗病毒治疗。(6)存在肿瘤远处转移。(7)合并其他肝炎病毒感染，包括丙型肝炎等，或其他病因导致的原发性肝癌：酒精性、药物性、自身免疫性肝病、脂肪肝等。2.2收集资料2.2.1基本资料选取2015年1月至2017年12月在西藏自治区人民医院确诊为乙肝相关3 性肝癌患者100例，均符合原发性肝癌诊断标准（2017年《原发性肝癌诊断标准》）。其中恩替卡韦联合TACE治疗的乙肝相关性肝癌患者52例（联合组），根据病情选择同时期与联合组相关因素相匹配的单纯TACE患者48例（单纯组），包括：年龄、性别、HBVDNA、肿瘤最大径等，100例患者共接受TACE治疗419人次。所有纳入的病例均符合原发性肝癌诊断标准，包括病例诊断或临床诊断。2.2.2临床观察指标（1）肝脏功能：用ALT（0-60U/L）、AST（0-40U/L）、TBIL（3.4-25.5umol/L）、ALB（35-55g/L）、PT（11.5-14S）等指标评价肝功能变化；（2）HBVDNA转阴率：指血清"乙肝病毒表面抗原"或"乙肝病毒DNA"阴转，同时伴有"乙肝病毒e抗原阴转"，乙肝病毒完全清除。（3）HBVDNA再激活率：乙肝病毒再激活定义指HBVDNA水平既往稳定或检测不到，因各种因素导致突然HBVDNA复制突然增加，出现HBVDNA水平升高或血清谷丙转氨酶（ALT）水平升高。在HBsAg阳性患者中，检测的HBVDNA水平较基线时升高10倍可确诊为再激活。感染缓解或康复患者中，抗HBc阳性，或HBsAg阴性患者重新出现HBsAg称为再激活，亦称反向血清转换。2.2.3影像学观察指标所有患者在治疗前及治疗后2、4、6月后常规检查全腹部增强CT或全腹部增强MRI、B超。碘油沉积程度：可分为良好、一般、较差，如图1所示：图1碘油沉积程度（良好、一般、较差）4 2.3疗效评价（1）完全缓解——completeresponse(CR)：在增强扫描动脉期中，所有的可评估的目标病灶都消失，所有原淋巴结短径小于1。（2）部分缓解——partialresponse(PR)：在增强扫描动脉期中，可评估目标病的长径之和缩小大于等于30%。（3）病情稳定——stabledisease(SD)：指可评估病灶缩小未达到PR的标准或病灶增大未达PD的标准。疾病的稳定状态，介于部分缓解和病情进展两者之间。（4）病情进展——progressdisease(PD)：在增强扫描动脉期中，可评价病灶的长径之和增大大于等于20%或出现一个或多个新发病灶。（5）无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)：指自第一次行肝动脉化疗栓塞时间至随访到肝脏占位出现进展的时间。（6）总生存期(overallsurvival，OS)：指患者自第一次行TACE术的时间到患者出现死亡的总时间，是最佳评价疗效终点。2.4治疗方法2.4.1TACE术采用碘油化疗栓塞技术。在介入导管室，常规铺巾、消毒，使用1%利多卡因局部麻醉，选择右侧股动脉，采用Seldinger法股动脉穿刺，用5F或4F肝管选择性插入肝动脉，为明确肿瘤供血血管及动脉走形，需在静脉中打入造影剂，在X线直视下将导管超选择插入原发性肝癌肝段分支供血动脉中，缓慢注入化疗药物（氟尿嘧啶1g+表柔比星50mg）及超液化碘油8ml，可加用明胶海绵等栓塞剂对TACE术栓塞效果欠佳的患者进行强化栓塞。治疗结束后，予以拔管、压迫止血，术后穿刺下肢制动12h，治疗过程中严格遵守无菌操作，术后行补液、保肝治疗。术后根据患者碘油沉积、CT情况评估是否需行下次TACE术。2.4.2抗病毒治疗恩替卡韦分散片（湖南千金协力药业有限公司“艾普丁”），0.5mgqd，术前1周～术后长期服用（见附录5）。其检测指标、抗病毒治疗效果、是否产5 生耐药，是否需换药需参考《慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版》[4]。2.5随访连续随访2015年1月至2017年12月，总共36个月，从TACE术后1月开始行首次随访，每隔1个月左右采用电话或门诊随访1次，确定患者无进展生存期及总生存期。最短随访时间6个月，最长随访时间31个月。2.6统计学方法采用SPSS20.0统计学软件进行统计学分析。计量资料用X±S表示，组间比较采用Mann-Whitney检验，计数资料用率表示，组间比较采用X2检验，并绘制Kaplan-Meier生存曲线。并应用Kaplan-Meier法行单因素分析、应用COX回归法行多因素分析，得出具有独立影响预后的因素，然后绘制生存率曲线。P<0.05为差异有统计学意义。6 第三章结果3.1一般基线资料所有纳入的病例均符合原发性肝癌诊断标准，包括病例诊断或临床诊断。两组间基线资料差异无统计学意义，P>0.05。见表1。表1两组患者治疗前的基线资料项目指标联合组单纯组P男4143性别0.710女79年龄25～7325～750.597ALT（IU/L）51.40±30.4955.60±36.860.477AST（IU/L）56.37±31.4864.54±34.5360.210ALB（g/L）35.23±3.6934.54±4.240.344TBIL（umol/L）18.23±11.5520.92±22.310.111PT（S）13.50±1.8113.62±2.000.690≤200ng/mL3029AFP0.494>200ng/mL1823A4042Child-pugh评分0.739B8100～14548ECOG评分1.000234≤105copies/ml2130HBVDNA0.164>105copies/ml2722有811门脉癌栓0.568无4041有1218远处转移0.295无3634≤5cm2220肿瘤直径0.456>5cm263213427肿瘤数目210160.145>249有109腹水0.653无3843≤52022TACE次数0.076>52632Ⅰ～Ⅱ116临床分期0.130Ⅲ37467 3.2抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者肝功能水平的影响3.2.1抗病毒治疗对ALT水平的影响联合组与单纯组比较，其ALT水平随治疗时间延长差异越明显，在治疗2、4月时其中联合组患者ALT水平与单纯组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。联合组患者在治疗6月后ALT水平与单纯组相比明显偏低，两者之间比较比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。表2各组不同时点ALT水平比较(x±s，U/L)时间联合组单纯组Z值P值基线51.40±30.4955.60±36.86-0.2800.7792月40.81±21.8357.56±44.41-2.2570.0244月49.56±55.2359.71±54.97-2.3230.0206月29.90±21.9264.19±56.77-4.5400.0003.2.2抗病毒治疗对AST水平的影响联合组与单纯组比较，其AST值在治疗前差异无统计学差异(P>0.05)，经过治疗2、4、6月后差异随时间延长差异越明显，差异统计学差异，(P<0.05)，见表3。表3各组不同时点AST水平比较(x±s，U/L)时间联合组单纯组Z值P值基线56.37±31.4864.54±34.54-1.7590.0792月54.85±56.4979.29±52.42-2.7780.0054月60.50±48.8983.40±65.20-2.7180.0076月47.46±38.3975.50±63.01-3.4930.0003.2.3抗病毒治疗对ALB水平的影响随治疗时间延长，两组患者ALB水平在治疗前、治疗2、4月时，差异无统计学意义(P>0.05)。经过治疗6月后联合组ALB水平虽稍低于低于治疗前，但较单纯组稍高，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。8 表4各组不同时点ALB水平比较(x±s，U/L)时间联合组单纯组Z值P值基线35.23±3.6934.54±4.24-0.8830.3772月34.77±4.4232.94±4.63-2.0640.0394月33.58±4.9631.40±5.44-1.9480.0516月32.92±5.6328.04±4.44-4.5940.0003.2.4抗病毒治疗对TBIL水平的影响联合组与单纯组比较，随治疗时间延长，两组患者TBIL水平在治疗前、治疗2月时，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。经过治疗4、6月后联合组TBIL水平较基线相比稍有增高，单纯组较TBIL水平较治疗前明显增高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。表5各组不同时点TBIL水平比较(x±s，U/L)时间联合组单纯组Z值P值基线18.23±11.5520.92±22.31-1.7440.0812月25.29±32.5823.29±16.44-0.6720.5014月24.79±26.2939.40±69.23-2.7740.0066月20.42±15.3345.02±69.49-4.4190.0003.2.5抗病毒治疗对PT水平的影响联合组与单纯组比较，其TB值在治疗前及治疗2、4、6月后差异无统计学差异(P>0.05)，见表6。表6各组不同时点PT水平比较(x±s，U/L)时间联合组单纯组Z值P值基线13.50±1.8113.62±2.00-0.0150.9882月13.31±1.2613.67±1.84-0.9420.3464月13.31±1.1713.73±1.56-1.4080.1596月13.21±1.0113.69±1.63-1.7310.0833.3抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者HBVDNA水平的影响两组患者的HBVDNA水平相比，在联合组中随着时间的延长逐渐降低，在9 单纯组中随着治疗时间延长逐渐增长，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)见表10。单纯组患者HBVDNA转阴率在治疗后第2、4、6月分别为8.82%、2.94%及5.88%；联合组患者HBVDNA转阴率在治疗后第2、4、6月分别为20.83%、43.75%及60.42%。单纯组患者HBVDNA激活率在治疗后第2、4、6月分别为42.31%、50.00%及55.77%；联合组患者HBVDNA激活率在治疗后第2、4、6月分别为10.42%、14.58%及12.50%。表7各组不同时点HBVDNA水平比较(x±s，lgxcopies/ml)时间联合组单纯组Z值P值基线4.00±2.083.52±1.85-4.5000.2542月2.33±1.863.46±1.99-2.5710.0104月1.35±1.514.04±2.01-4.9550.0006月0.75±1.104.44±2.05-5.4010.0003.4近期疗效经6个月治疗后，实体瘤评价疗效分别为：单纯组DCR为61.54%，联合组DCR为87.50%，组间比较差异有统计学意义(Χ2=12.836；P=0.001)；单纯组ORR为25.00%，联合组ORR为62.50%，组间比较差异有统计学的意义(Χ2=6.216；P=0.003)(见表8)。表8联合组及单纯组治疗近期疗效比较组别CR（n,%）PR（n,%）SD（n,%）PD（n,%）ORR（%）DCR（%）联合组0（0.00）30（62.50）12（25.00）6（12.50）62.5087.50联合组0（0.00）13（25.00）19（36.54）20（38.46）25.0061.54X26.21612.836P0.0030.0013.5PFS和OS至随访结束，联合组22例(45.83%)患者存活，26例死亡(54.17%，含失访)；单纯组20例(38.46%)患者存活，32例死亡(61.54%，含失访)；单纯组的中位OS为12个月，联合组的中位OS为23个月，两组之间比较差异存在统计学意义(Χ2=9.827，P=0.002)；单纯组为8个月，中位PFS联合组为14个月，两者之间10 比较差异存在统计学意义(Χ2=8.266，P=0.004)(见表9)。表9联合组及单纯组OS及DFS比较OS（月）DFS（月）组别例数M95%CIM95%CI联合组4823.0021.198～24.80212.009.915～14.085单纯组5214.0012.151～15.8498.005.760～10.240X29.8278.266P0.0020.004图2两组患者无疾病生存期曲线的比较图3两组患者总生存期曲线的比较11 3.9单因素分析应用Kaplan-Meier法单因素分析显示：TBIL、PT、ALB、ECOG评分、性别、年龄、肿瘤大小、数目、及肝硬化9个因素无统计学意义(P>0.05)。而碘油沉积、腹水量、AFP、门脉癌栓、ALT、肝外转移、AST、血清HBVDNA、临床分期及抗病毒治疗10个预后因素有统计学意义(P<0.05)。3.9.1碘油沉积符合入组标准患者共100例，其中碘油沉积良好28例，碘油沉积一般25例，碘油沉积较差47例；其中位生存期分别是24、20、16个月，X2=7.703，P=0.021，差异有统计学意义。图4碘油沉积程度生存期曲线的比较3.9.2腹水符合入组标准患者共100例，其中有腹水者19例，无腹水者81例；其中位生存期分别是20、25个月，X2=5.243，P=0.022，差异有统计学意义。12 图5是否存在腹水生存期曲线的比较3.9.3AFP符合入组标准患者共100例，其中AFP小于等于200ng/mL者59例，AFP大于200ng/mL者41例；其中位生存期分别是25、19个月，X2=5.184，P=0.023，差异有统计学意义。图6不同AFP值生存期曲线的比较13 3.9.4门脉癌栓符合入组标准患者共100例，其中存在门脉癌栓者19例，无门脉癌栓者81例；其中位生存期分别是18、23个月，X2=5.345，P=0.021，差异有统计学意义。图7是否存在门脉癌栓生存期曲线的比较3.9.5ALT符合入组标准患者共100例，其中ALT小于5倍者81例，ALT大于5倍者19例；其中位生存期分别是23、19个月，X2=5.497，P=0.019，差异有统计学意义。图8不同ALT生存期曲线的比较14 3.9.6AST符合入组标准患者共100例，其中AST小于5倍者82例，AST大于5倍者18例；其中位生存期分别是23、14个月，X2=4.629，P=0.031，差异有统计学意义。图9不同AST生存期曲线的比较3.9.7肝外转移符合入组标准患者共100例，其中出现肝癌转移者30例，无肝外转移70例；其中位生存期分别是14、23个月，X2=14.847，P=0.000，差异有统计学意义。图10是否存在肝外转移生存期曲线的比较15 3.9.8HBVDNA符合入组标准患者共100例，其中HBVDNA小于等于105copies/ml者51例，HBVDNA大于105copies/ml者49例；其中位生存期分别是24、18个月，X2=7.011，P=0.008，差异有统计学意义。图11不同乙肝病毒定量生存期曲线的比较3.9.9临床分期符合入组标准患者共100例，其中Ⅰ~Ⅰ者17例，Ⅲ期者83例；其中位生存期分别是24、18个月，X2=6.300，P=0.012，差异有统计学意义。图12不同临床分期生存期曲线的比较16 3.9.10抗病毒治疗符合入组标准患者共100例，其中行抗病毒治疗者48例，未行抗病毒治疗者52例；其中位生存期分别是23、16个月，X2=7.481，P=0.006，差异有统计学意义。图13是否抗病毒治疗生存期曲线的比较3.11多因素分析将单因素分析有意义的结果碘油沉积、腹水量、AST、门脉癌栓、ALT、肝外转移、AFP、血清HBVDNA、临床分期及抗病毒治疗10个变量，纳入Cox风险模型进行多因素分析，得到有统计学意义变量的B、SE、df、Wald、P值、OR值及95%CIforExp(B)。多因素分析结果显示：HBVDNA载量、临床分期、肝外转移、碘油沉积程度及恩替卡韦抗病毒治疗有统计学意义(P<0.05)，而ALT、AFP、ALB、ALT、AST及门脉癌栓、腹水无统计学意义(P>0.05)。其中HBVDNA载量、临床分期、肝外转移的OR值为0.835、0.820、0.299，三者数值均小于1，为影响生存期的独立危险因素，而碘油沉积程度及恩替卡韦抗病毒治疗的相对危险度OR值为2.727、3.321，两者数值均大于1，为影响生存期的独立保护因素。17 表10影响OS的危险因素分析因素BS.EdfWaldPOR95%CI转移-1.2060.46516.7210.0100.2990.120～0.745碘油沉积1.0110.50414.0170.0452.7271.023～7.380临床分期-0.1980.52110.1450.0070.8200.296～2.276HBVDNA-0.1800.47710.1430.0300.8350.328～2.126抗病毒治疗1.2000.46016.6990.0103.3211.338～8.24118 第四章讨论4.1肝功能本研究符合入组患者中：对比两组患者肝功能情况，联合组中ALT、AST、ALB、TBIL水平随治疗时间延长明显改善，与单纯组比较差异有统计学意义(P<0.05)；这与范建华[17]等研究结果一致。肝脏的供血主要是有门静脉提供，行肝动脉栓塞术后，由于肝组织缺氧，产生大量自由基物质，激活溶酶体系统，导致肝细胞的细胞膜裂解，导致肝功能损伤；少量栓塞剂由于回流入侧支和吻合分支，损伤正常肝组织，导致正常肝组织的损伤；TACE能激活HBV复制能力，加重化疗药物对肝组织损害[16]，可导致肝损害进一步加重，形成恶性循环。故抗病毒治疗可以抑制乙肝病毒的复制，减轻乙肝病毒DNA对肝脏组织的损伤，防止TACE术后肝功能的进一步恶化。4.2预后因素的单因素及多因素分析应用Kaplan-Meier法单因素分析结果显示：碘油沉积、腹水量、AST、门脉癌栓、ALT、肝外转移、AFP、血清HBVDNA、临床分期及抗病毒治疗10个预后因素有统计学意义(P<0.05)。而TBIL、PT、ALB、ECOG评分、性别、年龄、肿瘤大小、数目及肝硬化9个因素无统计学意义(P>0.05)。应用Cox风险模型进行多因素分析，结果显示：HBVDNA载量、临床分期、肝外转移、碘油沉积程度及恩替卡韦抗病毒治疗有统计学意义(P<0.05)，而ALT、AFP、ALB、ALT、AST及门脉癌栓、腹水无统计学意义(P>0.05)。其中HBVDNA载量、临床分期、肝外转移的OR值为0.835、0.820、0.299，三者数值均小于1，为影响生存期的独立危险因素，而碘油沉积程度及恩替卡韦抗病毒治疗的相对危险度OR值为2.727、3.321，两者数值均大于1，为影响生存期的独立保护因素。本研究结果与国内外相关研究结果相似：李国文等[18]研究结果显示临床分期、抗病毒治疗、门脉癌栓、肝硬化与肝癌患者远期从生存期有关；王丽君等[19]研究显示AST、GGT、Child-Pugh分级、临床分期、门脉癌栓、抗病毒治疗为影响预后因素；Kuzuya等[20]研究影响肝癌患者预后因素为临床分期、抗病毒治疗、19 门脉癌栓、远处转移。4.3HBVDNA载量两组患者的HBVDNA水平相比，在联合组中随着时间的延长逐渐降低，在单纯组中随着治疗时间延长逐渐增长，其差异比较有统计学意义(P<0.05)。联合组患者HBVDNA转阴率在治疗后第2、4、6月分别为20.83%、43.75%及60.42%；单纯组患者HBVDNA转阴率在治疗后第2、4、6月分别为8.82%、2.94%及5.88%。联合组患者HBVDNA激活率在治疗后第2、4、6月分别为10.42%、14.58%及12.50%；单纯组患者HBVDNA激活率在治疗后第2、4、6月分别为42.31%、50.00%及55.77%。本研究中联合组与单纯组HBV_DNA转阴率结果与Jang[21]及李岩[22]等报道大致相近。原发性肝癌患者大多存在肝炎或肝硬化背景，且此类患者免疫力较差，较难清除体内HBVNDA病毒，且原发性肝癌相关抗肿瘤治疗，包括：手术切除、化疗、放疗、TCAE等均可导致体内病毒进一步激活。故加用抗病毒治疗药物可有效清除HBVDNA病毒，减轻肝脏炎症，减缓原发性肝癌患者病情进展时间，提高远期生存率。4.4临床分期原发性肝癌发病隐匿，大多数肝癌患者诊断肝癌时多为中晚期，而肿瘤分期越早，治疗疗效越好。本研究中其中Ⅰ~Ⅰ者39例，Ⅲ期者61例；其中位生存期分别是24、18个月，X2=6.300，P=0.012，差异有统计学意义。临床分期越晚，说明肿瘤病情越晚，提示预后较差。4.5肝外转移任何肿瘤患者，出现了肿瘤转移提示病情处于晚期，肝癌患者也不例外。肿瘤常见转移途径：血行、淋巴结、腹腔种植。本研究中其中出现肝癌转移者30例，无肝外转移70例；其中位生存期分别是14、23个月，X2=14.847，P=0.000，差异有统计学意义。由于肝癌侵袭性强，出现肝外转移提示预后较差。20 4.6碘油沉积程度本研究中碘油沉积是影响原发性肝癌预后的保护因素。TACE术后肿瘤沉积范围很好的反映了肿瘤坏死程度及范围，碘油沉积越好，肿瘤坏死率越高，TACE术疗效越好[24]。研究表明，原发性肝癌患者碘油沉积大于50%，甚至75%时，患者的生存率明显提高，因此，碘化油在原发性肝癌患者TACE治疗中密集沉积是影响预后的重要因素之一。4.7抗病毒疗效至随访结束，联合组22例(45.83%)患者存活，26例(54.17%，含失访)死亡；单纯组20例(38.46%)患者存活，32例(61.54%，含失访)死亡；单纯组的中位OS为12个月(95%可信区间(CI):9.915～14.085)，联合组的中位OS为23个月[95%CI:21.198～24.802]，两者比较差异存在统计学意义(Χ2=9.827，P=0.002)；单纯组为8个月(95%CI：5.760～10.240)，中位PFS联合组为14个月(95%CI:12.151～15.849)，两者比较差异存在统计学意义(Χ2=8.266，P=0.004)。本研究单因素及多因素分析显示抗病毒治疗为保护因素，可延长患者生存期。这一结果与Shakil[23]等研究结果一致。因此，加用恩替卡韦抗病毒治疗可以防止肝细胞损害进一步加重及乙肝病毒再激活；亦可以改善原发性肝癌患者的近期疗效，提高远期生存率及延长生存期，具有较好的临床疗效，值得临床应用。21 第五章结论5.1对于改善肝癌近期疗效，提高远期生存率及延长生存期，恩替卡韦抗病毒联合TACE组优于单纯TACE组；5.2在原发性肝癌患者临床治疗中，积极抗病毒可以改善TACE术后肝功能的损伤，防止乙肝病毒进一步激活，提高其远期疗效，为我院原发性肝癌的抗病毒治疗提供了临床参考。22 第六章不足与展望随着HBV致癌机制研究的不断发展，将为我们防治原发性肝癌方面提供一个明确指导。对HBV相关性肝癌的抗病毒治疗，目前处于临床研究阶段，因西藏地域独特性，乙肝相关性肝癌患者抗病毒治疗在我区是空白，本研究纳入样本量较少，对于乙肝相关性原发性肝癌抗病毒治疗的临床效果，需要长时间、大量样本、多中心的研究，这是临床研究的发展方向。这样所得出结果为西藏地区乙肝相关性肝癌患者的临床治疗将提供更加科学、更加规范的指导意见。23 参考文献（一）[1]刘鲁明.肝癌中西医综合治疗[M].北京:人民卫生出版社,2002:29(9):578-581.[2]DevergestenCL.Alterationinthepostnataldevelopmenthecerebellarcortexduetozincdeficiency[J].DevrainRes,2004,16:11-26.[3]YuSZ.Primarypreventionofhepatocellularcarcinoma.Gastroenterol.Hepatol[J].1995,10:674-82.[4]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病学杂志.2005,13(12):881-891．[5]BOLONDIL，BURROUGHSA，DUFOURJF，etal．Heterogeneityofpatientswithintermediate(BCLCB)hepatocellularcarcinoma:proposalforasubclassi-ficationtofacilitatetreatmentdecisions[J].SeminLiverDis，2012，32(4):348-359．[6]KangCI,KimSH,BangJW,etalCommunity-AcquiredversusNosocomialKlebsiellapneumoniaeBacteremia:ClinicalFeatures,Treatmtentutcom-es,andClinicalImplicationofantimicrobialResistance[J].JKoreanMedSc,i2006,21(5)816-822.[7]KimM,ChooEJ,KeakYG,etalThecloserelationshipbetweenciprofloxacinresistanceandextendedspectrumextendedspectrumbetalactamasesproduction:analysisof154consecutivenosocomiallyacquiredklebsiellapneumoniaebacteremia[J].InfectChemother,2004,36(3):265-270.[8]LauWY,LeungTW,YuSC,etal.Percutaneouslocalablativetherapyforhepato-cellularcarcinoma:areviewandlookintothefuture[J].AnnSurg,2003,23(7):171-179.[9]夏国华.影响原发性肝癌治疗预后的相关因素分析[J].滨州医学院学报,2006,29(5):334-338.[10]李金鹏.VEGF在TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌疗效评估中的作用24 [D].济南大学,2013.[11]魏燕,梅琪,陈坚,等.原发性肝癌与HBVDNA的关系分析[J].现代肿瘤医学,2008,16(1):91-92.[12]CHENGShuqun,DINGGuanghui,SHIJie,etal.RoleofAntivirusTherapyinTreatmentofHepatocellularCarcinomawithChronicHepatitisBInfection[J].TheChinese-GermanJournalofClinicalOncology,2005,4(6):330-333.[13]韩秋玉,韦志平.拉米夫定联合肝动脉化疗对乙肝后肝癌病人的临床治疗观察[J].现代医药卫生,2009,25(7):984-985.[14]占国清,谭华炳,朱琳等.抗病毒对肝动脉化疗栓塞治疗乙肝后中晚期肝癌的作用[J].临床肝胆病杂志,2010,26(4):423-431.[15]郭西萍,刘彦威,王婉等.核苷类抗病毒治疗伴活动性肝硬化肝癌术后的临床观察[J].临床肝胆病杂志,2010,26(4):425-427.[16]HigashiyamaH,HarabayashiT,ShinoharaN,etal.Reactivationofhepatitisinabladdlercancerpatientreceivingchemotherapy[J].IntUrolNephrol,2007,39(2):461-463．[17]范建华,石宏.肝动脉化疗栓塞术治疗肝恶性肿瘤对肝功能的影响[J].北华大学学报(自然科学版),2016,(03):370-372.[18]李国文,肝动脉化疗栓塞联合抗病毒治疗原发性肝癌疗效观察,南昌:南昌大学,2013.[19]王丽君,卜文哲,陈华,等,TACE联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关的原发性肝癌回顾性分[J].中华肿瘤防治杂志,2014,21(20):1617-1622．[20]KuzuyaTeiji,KatanoYoshiak,KumadaTakashi,etal.Efficacyofantivi-raltherapywithlamivudineafterinitialTreatmentforhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma[J].JGastroenterolHepatol,2007;22:1929-35.[21]JangJW,ChoiJY,BaeSH,etal.Arandomizedcontrolledstudyofpreemptivelamivudineinpatientsreceivingtransarterialchemolipiodo-lization.Hepatology.2006,43(2):233-240.[22]李岩、阚志超、韩涛.拉米夫定联合TACE治疗原发性肝癌合并肝硬化30例[J].世界华人消化杂志,2008,16(15):1700.[23]MatthewsSJ.Entecavirforthetreatmentofchronichepatitisbvirusinfection.25 ClinTher,2006,28(2):l84-203.[24]ShakilAO,LillyL,AngusP,eta1.EntecavirsingnifcantlyreducesviralloadinlivertransplantrecipientsfailinglamivudinetherapyforchronichepatitisBinfection.Hepatol,2006,35:335-345.26 综述TACE术与抗病毒治疗原发性肝癌研究现状肝细胞肝癌在全世界肿瘤发病率为第六位，也是癌症相关死亡的第三大常见原因[1]。随着对慢性肝病患者的监测和成像技术的进步，更多早期肝细胞肝癌被早期发现和诊断[2-4]。对于早期肝移植的治疗，推荐包括肝移植、肝切除和射频消融术（radiofrequencyablationRFA）。肝切除作为可切除肝细胞肝癌的主要治疗方法，已被广泛应用。然而，术后患者肝脏功能障碍的风险较大，少数患者接受手术治疗[5]。肝内胆管癌（IntrahepaticcholangiocarcinomIHC）是继HCC后第二常见的原发性肝脏肿瘤，发病率在亚洲最高[6]。在诊断时，患者通常属于晚期，其中只有30%能够拥有手术治疗机会[7]，包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶和顺铂的多种组合化疗方案经研究有效率较低[28]。传统的动脉化疗栓塞术是治疗HCC患者的金标准，在肝功能基本相似的患者中，化疗栓塞可能延长患者远期生存率[9-10]。最近，Yang等人[8]比较了肝切除和常规TACE对长期生存率的影响。结果表明，接受每一种治疗的患者中，在没有血管侵犯的情况下，单结节HCC直径3厘米或更小的患者，与肝切除的患者相比，5年生存期与肝切除相似。这些结果与队列研究的结果相一致，证明TACE在早期HCC中治疗中可以达到类似于肝切除的效果[12-13]。化学药物栓塞术（TACE）在20世纪70年代晚期的时候，Yamada等人介绍了使用抗癌药和明胶海绵（凝胶海绵）的TACE[14-15]。肝有独特的双套血供系统，包括门静脉和肝动脉。肝脏的正常组织从门静脉接受三分之二的必要血液供应，并从肝动脉获得剩下的三分之一，其主要由肝动脉供血。TACE能够向肿瘤组织提供高度浓缩的化疗药物，而保全周围的正常肝实质。栓塞剂导致肿瘤局部缺血和坏死，减缓抗癌药物的冲洗。另一方面，正常肝组织的血液供应由门静脉系统的主导血液供应维持。27 化学栓塞术是一种加或不加碘油的化学治疗剂的混合物，与栓塞有关[16]。根据AASLD[17]和EASL[28]发表的指导方针，TACE被推荐为非手术、移植或消融的患者及无血管浸润或肝外传播的HCC的一线治疗手段。图14常规动脉化疗栓塞的原理[21]TACE应该与其他三种介入治疗方法区别开来：（1）肝动脉碘油化疗药物栓塞（chemo-lipiodolizationTOCE），指药剂与脂溶剂混合而无其他栓塞剂；（2）肝动脉插管化疗栓塞(transarterialembolizationTAE)，指未给与抗癌药物的无癌性动脉栓塞；（3）经动脉灌注化疗（transarterialchemotherapyTAC），其抗癌药物不含脂醇或栓塞颗粒。肝恶性肿瘤的TACE包括以下步骤：1、对门静脉的评估；2、肝动脉解剖的血管造影和潜在变异；3、确定肿瘤动脉供给动脉；4、确定在治疗过程中应避免的动脉，如：胃右动脉和十二指肠上动脉；5、对门静脉癌栓形成时，门静脉或肝静脉流入肝的情况。在TACE之前，对肿瘤的所有动脉血管进行全面的血管造影检查，包括任何可能导致肿瘤的肝外动脉。动脉解剖学了解清楚后，导管可以选择性地进入肿瘤的供给动脉。使用标准腔导管可以快速注入粘性的化学栓塞乳液，不太可能被颗粒堵塞。用标准的血管造影导管不能进入的小血管和分支，用2.0到2.4的法国和0.018-0.025英寸的滑翔线可以进入[18]。最近成功的输注系统是一种0.027英寸的腔内微导管，在远端有一个可扩展的尖端，其用于血管造影术中，以增加28 目标的传递，减少回流。它的设计目的是在TACE过程中向选定的地点注入放射不透明的造影剂和治疗剂（化学治疗剂和固体和液体栓塞剂）[19-20]。当导管定位于治疗的时候，在注射任何化疗药物之前，要先做一个动脉造影来确认其解剖结构。这种超选择性注射可能发现腹腔或肠系膜动脉给药中没有发现的血管改变，如囊性、胃右或由目标肝动脉引起的镰状动脉，或目标动脉中导丝引起的痉挛。TACE过程的目的是在直视下对肿瘤供给分支动脉的完全堵塞，为了更好的杀死肿瘤细胞，检查肝外动脉供应是必要的。CT在后续扫描中应密切关注肿瘤的边缘位置，因为肝脏紧邻横膈膜，供应隔膜得血管可以供给与肝脏，因此，膈右下动脉是最常见的间接途径。对肝动静脉分流（AV分流）患者的TACE进行修饰，可通过栓塞或用球囊栓塞治疗肝静脉引流[21]。在已发表的TACE研究中使用的最常见的抗肿瘤药物是多西比霉素（36%），其次是顺铂（31%），epirubicin（12%），米诺酮（8%），米霉素C（8%）和SMANCS（5%）（38）。该药物的作用剂量应取决于肿瘤的大小、导管的位置、患者的肝功能，以及对前几次TACE的反应。到目前为止，还没有证据表明任何单一的化疗药物优于其他药物或单一药物化疗和联合化疗[22]。在早期阶段，TACE不推荐作为首选。在早期，肝细胞癌并没有高度的血管化，其主要的血液供应来自于门静脉，但随着肝细胞癌的发展，其血液供应越来越多地来自于肝动脉，特别是当病变组织学上为中度分化时[23]。肝功能储备是TACE的关键。肝硬化患者是常规TACE的禁忌。专家小组建议对TACE制定一系列绝对和相对的禁忌，包括肝性脑病、减少或缺少门静脉流、胆道梗阻和大肝癌[24]。分支或门静脉血栓形成（portalveinthrombosisPVT）患者是TACE的禁忌，因为动脉血流阻塞可能导致肝衰竭，尽管选择性TACE在选择的患者中可能没有害处。导管选择性地放置于肝动脉的中小分支中，可用于肝功能受损的病人。最近的一项荟萃分析包括对1601名患者进行的8项研究，得出结论：与保守治疗相比，PVT患者的TACE改善了6个月和1年生存率[25]。如果患者有扩散或大规模的HCC或HCC涉及主要的门静脉，则无法行TACE治疗。29 TACE能引起一系列的并发症，由患者的潜在因素或技术瑕疵引起。栓塞后的并发症包括短暂的腹痛和发热。60%-80%的患者在肝移植后可出现栓塞后综合症，其通常在3-4天内慢慢消失[26]。在一个常规、重复的TACE可以在固定的预先计划的时间间隔内或者根据观察到的效果来安排，病灶完全的消失是很少见的[24]。大多数复发性肿瘤是由邻近的节段动脉提供的[27]。因此，每3-8周就需对患者进行评估，如果在横断面成像中观察到对比增强的区域提示存在肿瘤，则会进行额外的TACE治疗。根据动脉解剖学的不同，治疗整个肝脏需要2到4个步骤，在此之后，通过重复的成像研究和肿瘤生物标记物的随访，对治疗效果进行评估。图15一名患有巨型肝细胞癌的病人接受了TACE治疗，包括吡柔比星10mg、顺铂30mg、博来霉素8mg和碘油20ml。（A）增强CT显示巨大的肿瘤（箭头）；（B）术后随访3个月后，肿瘤变小，而碘油沉积在肿瘤内图16一名患有HCC的病人接受了TACE治疗。（一）普通X射线计算机断层摄影（CT）图像显示肿瘤（箭头）。两个疗程的化学方案：顺铂40mg，丝裂霉素6mg，吡柔比星30mg，碘油10mL和顺铂20mg，吡柔比星20mg，碘油5mL，2个月疗程；(B)随2月后增强CT；（C）在第二次TACE后4个月，增强CT30 肝癌患者对TACE的反应评估在临床实践中，TACE治疗的患者范围远远超过中间阶段的界限，并且报告的5年生存期范围从的8%到26%不等。在4966例没有血管侵犯的日本患者中，肝外转移或之前接受过选择性常规TACE治疗的患者，中位生存期为3.3年。然而，当肿瘤分期报告中位生存期时，其初期阶段为16-45个月，中间阶段为15.6-18个月，在晚期为13.6个月。CT和MRI对于肿瘤的生物学特性和化学栓塞治疗的肝细胞癌效果期预测效果。对于拥有完整包膜的HCC的患者而言，OS明显延长。有研究表明，血管侵犯、胆管侵犯、不规则肿瘤边缘、周边不规则增强、CT或MRI的卫星灶与化疗栓塞效果较差有关。在调整肿瘤大小、肿瘤数量和甲状蛋白（AFP）水平后，这些CT和MRI的得分与操作系统独立相关。特定于m特异性的参数，如T2或T1-加权图像的信号强度、脂肪信号或在扩散加权图像上的超强度，都没有预后价值。研究结果显示，术前获得的动脉和门相动态CT图像被分为4种增强模式：1型和2型是均质增强模式，而不增加动脉血流量；3型是异质性增强模式，具有隔片结构；4型是异质性增强模式和不规则环状结构。根据增强模式，低分化HCC的类型为1和2的占比6%，类型3占比13%，类型4占比73%。类型4模式是区分低分化HCC的重要且独立的预测因子，而类型3模式则是一个重要的预测因子，它具有外显增长或可连接多结节的简单结节类型。肿瘤反应的评估对于接受肝癌治疗的病人来说是极其重要的。欧洲癌症研究与联合组织（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofcancerEORTC）联合发布的临床实践指南指出，HCC反应的评估应基于mRECIST标准，在治疗后的4周内进行增强的CT或MRI检查。传统的方法，如实体肿瘤（RECIST）标准的经典反应评估标准，对于使用TACE或TARE的HCC患者没有预测价值。这些标准仅依赖于测量肿瘤缩小百分比作为评估治疗疗效，这种假设只适用于细胞毒性药物。TACE和TARE诱导直接肿瘤坏死，其抗癌活性并不能预测肿瘤整体的整体负荷减少，而应是通过增强的影像学检查来确定肿瘤的缩小。因此，根据肿瘤的目标病灶直径的大小，对HCC的评价指标进行了修正。对TACE治疗后的治疗反应进行评估，确定肿瘤坏死区域内的肿瘤坏死区域，并定期使用交叉部分模式，如三相CT或MRI检查，以减少肿瘤负荷。此外，对31 血管侵犯、淋巴结转移、腹水、胸水和新发病灶的评估的原始标准进行了具体的修改。由EASL或mRECIST测定的肿瘤反应与生存结果相关。Pre-AFP还没有是反应临床疗效的一个预后标志。AFP值较高的患者，在治疗有效是可存在下降趋势；然而，这是不可靠的，对AFP的监测不能替代动态成像研究。肿瘤标记物的升降可能是细胞溶解的反应，而不是疾病的进展，不应该用来评估急性环境下的反应。在TACE后，无肿瘤缩小反应的患者预后更差。在第一次TACE结束后未出现肿瘤缩小坏死时，需行第二次尝试。然而，两次连续的TACE治疗没有反应的患者，应考虑采用替代疗法。栓塞剂经导管栓塞术可通过栓塞剂栓塞剂来实现，如凝胶海绵、淀粉微球、聚乙烯醇珠或胶原蛋白等。一些栓塞剂如PVA聚合物是不可生物降解的。为了重复的经导管治疗，可实用生物降解的药剂，如明胶海绵和淀粉微球。栓塞剂（小于100µm）的作用是由于这些药物能够阻止动脉血管向肿瘤的生长而导致肝动脉的栓塞。然而，栓塞剂的体积太小，如凝胶粉，能够接触到小得多的血管，可能会损害肝外组织，包括胆道系统。乙肝病毒DNA与原发性肝癌原发性肝癌患者中大约有90%感染HBV。有关肝癌预后因素的分析相关研究，国内外研究鲜有将抗病毒治疗临床远近期疗效纳入原发性肝癌疗效及预后影响因素分析的研究，大多数研究都针对患者肿瘤多少、临床分期、年龄、性别、远处转移、肿瘤直径、肝功能情况、甲胎蛋白、腹水与否、脉管癌栓、介入治疗次数等，且原发性肝癌预后与血清HBVDNA相关的研究更少。HBV感染是导致原发性肝癌常见的发病因素之一，影响原发性肝癌预后，以及导致其发生、发展的因素中，高病毒载量为其之一。放疗、TACE、化疗、外科手术等肿瘤相关治疗均可导致HBVDNA病毒复制进一步活跃，从而导致肝细胞进一步受损，肝功能进一步恶化，进一步影响肿瘤治疗效果及预后。外科手术干预、TACE等介入治疗同时联合抗病毒治疗可降低病毒载量，控制肝脏炎症，减轻肝功能损伤，32 有效控制肝癌的转移与复发，延长患者生存时间，提高生存质量，乙型肝炎病毒相关性肝癌需将抗病毒治疗纳入其基础治疗中，故HBV相关性肝癌的抗病毒治疗治疗是国内外目前的研究热点。对于手术不能根治的肝癌患者，为了延长患者生存期，控制患者一般症状，改善其生活质量，局部治疗是必要的。但我国暂无针对治疗乙肝相关性肝癌患者行抗病毒治疗的统一治疗标准[29-30]。全身化疗、外科手术、放疗、局部治疗（TACE）、肝移植等均导致HBVDNA病毒进一步激活，影响肿瘤相关治疗及抗病毒治疗的临床效果，影响其远期生存率，故抗病毒治疗是HBV相关HCC的最基本治疗手段。联合抗病毒治疗可有效降低HBVDNA载量、减轻肝脏炎症、减少肝功能损伤、延缓肿瘤复发与转移、提高患者生存质量、延长患者的生存时间。目前可提高原发性肝癌患者生存期的治疗方法较多，其中TACE是中晚期肝癌患者非治愈性的首选的治疗方法之一；此外，在行肝癌切除术前应用TACE，可降低其临床分期，缩小肿瘤直径，同时在术后应用TACE术可预防肿瘤复发。但国内外多家研究表明TACE术可导致HBsAg阳性原发性肝癌患者HBVDNA病毒的再激活，甚至爆发。而且，原发性肝癌患者在化疗药物使用过程中出现的常见并发症包括：HBVDNA病毒再激活和肝功能损害，因此接受TACE术的乙肝相关性肝癌患者接受抗病毒治疗，可以预防HBVDNA病毒的再激活，进一步防治肝脏炎症及肝功能损害。大量研究证实，TACE联合抗病毒治疗可有效降低HBVDNA载量、减轻肝脏炎症、降低肝功能损伤、延缓肿瘤转移与复发时间、提高患者生存质量、延长患者生存时间。抗病毒治疗药物，包括：恩替卡韦、拉米夫定、替诺福韦酯、阿德福韦酯均可防治肝癌患者使用化疗药物后导致的HBVDNA病毒再激活。有研究表明在乙肝相关的肝癌的复发病因中，HBVDNA复制扩增起着重要作用。因此，针对原发性肝癌的患者，抗病毒治疗是十分必要的，尤其是在原发性肝癌存在HBVDNA阳性的在行TACE术治疗的患者中。我国原发性肝癌患者大多合并乙型病毒性肝炎，在行TACE术时动脉内灌注的化疗药物除了能激活HBVDNA进一步复制，甚至可以进一步损害正常肝组织，导致肝功能进一步恶化；此外化疗药物亦可导致患者机体免提功能紊乱，导致HBVDNA病毒进一步增殖，出现再激活，最后加重肝损害，导致肝功能不全，甚至出现肝性脑病、肝衰竭，导致猝死可能[31]。已有研究证实，原发性肝癌患33 者死亡率与其高HBVDNA载量呈正性相关，HBV相关性肝癌患者死亡的主要原因为与HBV的活跃复制相关肝病终末期事件：消化道出血、肝功能衰竭、肝性脑病和肝肾综合征等[33]。关于肝癌发病机制，各个研究者总说纷纭，有学者指出对于乙型肝炎相关的肝癌患者，肝细胞内HBVDNA可以直接整合到患者体内的染色体中，导致原发性肝癌肝癌的启动因子激活，从而诱发原发性肝癌的发生；肝癌启动子导致肝癌的机制为患者体内的前S2多肽与病毒中的X蛋白一起反式激活各种细胞促进因子，使已经被乙肝病毒整合入DNA的细胞发生转化[32]。因为HBVDNA病毒在患者体内存在过度的复制、增殖与表达，导致机体的免疫炎症反应被激发，从而导致肝细胞损害，肝功能不全，甚至引起相关的组织病变，为原发性肝癌的发生、发展的重要因素之一。使用抗病毒治疗，如恩替卡韦等核苷酸类似物药物，可以降低患者机体内HBVDNA病毒水平，控制HBVDNA复制、增殖，使体内HBVDNA维持在低水平，降低HBVDNA整合到宿主细胞的机会，导致患者的免疫反应进一步减轻，从而是使肝癌的发生率达到延缓或降低。国内外大量研究表明，HBVDNA感染及器大量增殖、复制可增加HCC发病率，甚至明显影响行HCC切除术患者的预后，增加患者术后复发风险[34]。因此，在乙肝相关原发性肝癌患者中，加用抗病毒治疗具有良好的临床疗效，是必要的，尤其是对于行TACE治疗的患者。抗病毒治疗干扰素临床上最先使用的抗病毒药物，失代偿期肝硬化患者是使用禁忌人群，因为其不能口服、必须注射给药、使用不便、其引起的副作用较多、价格偏贵，明显限制了其临床使用范围[35]。而核苷酸的类似物的出现，以其只需口服给药、使用方便、病人大多可以接受、其副反应较小，故其在临床上应用范围广泛，成为了新一代抗病毒药物的代表。但大量临床经验表明，很多乙肝患者出现了较高的临床耐药率，尤其是在服用核苷类似物后，从而控制不住HBVDNA的复制，导致患者体内HBVDNA载量出现爆发，甚至影响患者的预后。国内学者做过多项针对核苷酸类似物的耐药率研究，结果显示大约有29%的患者在服用阿德福韦酯5年后发生耐药，而70%的患者在服用了拉米夫定4年后出现耐药[36-37]。恩替卡韦以其快速、有效抑制HBVDNA病毒复制，改善患者肝功能，因为其副34 反应少、耐药发生率极低，而且在临床应用上既有较好的临床疗效，尤其是针对对使用其他抗病毒药物治疗出现耐药或失效的患者[38]。故目前乙肝感染患者抗病毒治疗的首选药物为恩替卡韦。应严格掌握核苷酸类似物耐药的预防和治疗的适应证：临床用药尽量避免或慎重使用核苷酸类似物治疗，尤其是对于肝酶正常或处于乙肝表面抗原阳性的免疫耐受期，特别是＜30岁的患者：如存在使用适应症，必须加用核苷酸类似物治疗时，应在开始加用抗病毒药物时尽量选用耐药发生率较低以及其抗病毒作用较强的药物进行抗病毒治疗。为及时发现原发性无应答或病毒学突破，在治疗中应密切监测HBVDNA载量变化，及时联合治疗。对于出现使用核苷酸类治疗产生耐药的患者，目前治疗上建议加用干扰素类药物联合核苷酸类药物治疗或直接改用干扰素治疗。为了避免产生外周神经肌肉疾病，PEG-IFN和替比夫定应需避免两者的联合应用[39]。有研究表明，产生对多种核苷酸类药物耐药的变异株原因之一，为对某一种核苷酸类药物发生耐药的患者改用其它核苷酸类药物治疗，因此，使用核苷酸类耐药后建议联合治疗，避免单药序贯治疗[40]。恩替卡韦是环戊基鸟嘌呤核苷类似物，其对HBVDNA的一直作用远大于对正常组织DNA的一直作用，具有高选择性地抑制病毒复制，安全性较好；再者，恩替卡韦对肝功能的影响较小，因为恩替卡韦很少通过肝脏解毒排泄，其主要从排泄形式是通过肾脏清除。多出临床试验结果表明对于血清转氨酶水平存在持续升高情况、乙肝病毒复制较活跃、肝组织活检提示慢性乙肝感染相关疾病处于活动期的治疗是恩替卡韦的适应症[41]。国外学者研究示行TACE术的乙肝相关性肝癌患者，加用恩替卡韦抗病毒治疗可以防止肝细胞损害进一步加重及乙肝病毒再激活，明显改善患者远近期疗效[42]。总之，抗病毒治疗是HBV相关HCC的最基本治疗手段，外科治疗、局部治疗、放射治疗、肝移植、射频消融等均有激活HBV的潜在可能性，影响抗肿瘤治疗的效果，联合抗病毒治疗可有效降低HBV病毒载量、肿瘤复发与转移率，延长患者的生存时间，提高患者生存质量。然而，在治疗过程中，药物选择、药物剂量以及如何联合其他治疗手段等很多方面仍未达成共识，相信随着大量的随机对照研究的出现，今后的研究将会在上述方面有所突破。35 参考文献（二）[1]KudoM,IzumiN,KokudoN,etal.ManagementofhepatocellularcarcinomainJapan:Consensus-BasedClinicalPracticeGuidelinesproposedbytheJapanSocietyofHepatology(JSH)2010updatedversion.DigDis2011;29:339-64.[2]ZhangBH,YangBH,TangZY.Randomizedcontrolledtrialofscreeningforhepatocellularcarcinoma.JCancerResClinOncol2004;130:417-22.[3]MaureaS,MainentiPP,TambascoA,etal.DiagnosticaccuracyofMRimagingtoidentifyandcharacterizefocalliverlesions:comparisonbetweengadoliniumandsuperparamagneticironoxidecontrastmedia.QuantImagingMedSurg2014;4:181-9.[4]BruixJ,CastellsA,BoschJ,etal.Surgicalresectionofhepatocellularcarcinomaincirrhoticpatients:prognosticvalueofpreoperativeportalpressure.Gastroente-rology1996;111:1018-22.[5]TysonGL,El-SeragHB.Riskfactorsforcholangiocarcinoma.Hepatology2011;54:173-84.[6]ScheuermannU,KathsJM,HeiseM,etal.Comparisonofresectionandtransar-terialchemoembolisationinthetreatmentofadvancedintrahepaticcholangiocar-cinoma--asingle-centerexperience.EurJSurgOncol2013;39:593-600.[7]DodsonRM,WeissMJ,CosgroveD,etal.Intrahepaticcholangiocarcinoma:managementoptionsandemergingtherapies.JAmCollSurg2013;217:736-750.e4.[8]SangroB.Chemoembolizationandradioembolization.BestPractResClinGastroenterol2014;28:909-19.[9]YangHJ,LeeJH,LeeDH,etal.Smallsingle-nodulehepatocellularcarcinoma:comparisonoftransarterialchemoembolization,radiofrequencyablation,andhepaticresectionbyusinginverse36 probabilityweighting.Radiology2014;271:909-18.[10]EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver;EuropeanOrganisationForResearchAndTreatmentOfCancer.EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol2012;56:908-43.[11]YangHJ,LeeJH,LeeDH,etal.Smallsingle-nodulehepatocellularcarcinoma:comparisonoftransarterialchemoembolization,radiofrequencyablation,andhepaticresectionbyusinginverseprobabilityweighting.Radiology2014;271:909-18.[12]HsuCY,HuangYH,ChiouYY,etal.ComparisonofradiofrequencyablationandtransarterialchemoembolizationforhepatocellularcarcinomawithintheMilancriteria:apropensityscoreanalysis.LiverTranspl2011;17:556-66.[13]HsuKF,ChuCH,ChanDC,etal.Superselectivetransarterialchemoemboli-zationvshepaticresectionforresectableearly-stagehepatocellularcarcinomainpatientswithChild-Pughclassaliverfunction.EurJRadiol2012;81:466-71[14]YamadaR,SatoM,KawabataM,etal.Hepaticarteryembolizationin120patientswithunresectablehepatoma.Radiology1983;148:397-401.[15]YamadaR,NakatsukaH,NakamuraK,etal.Hepaticarteryembolizationin32patientswithunresectablehepatoma.OsakaCityMedJ1980;26:81-96.[16]BruixJ,ShermanM;PracticeGuidelinesCommittee,etal.Managementofhepatocellularcarcinoma.Hepatology2005;42:1208-36.[17]VoglTJ,NaguibNN,Nour-EldinNE,etal.Reviewontransarterialchemoem-bolizationinhepatocellularcarcinoma:palliative,combined,neoadjuvant,bridg-ing,andsymptomaticindications.EurJRadiol2009;72:505-16.[18]MorshediMM,BaumanM,RoseSC,etal.Yttrium-90resinmicrosphereradi-oembolizationusinganantirefluxcatheter:analternativeto37 traditionalcoilemboli-zationfornontargetprotection.CardiovascInterventRadiol2015;38:381-8.[19]LeeJH,WonJH,ParkSI,etal.Transcatheterarterialchemoembolizationofhepatocellularcarcinomawithhepaticarteriovenousshuntaftertemporaryballoonocclusionofhepaticvein.JVascIntervRadiol2007;18:377-82.[20]MarelliL,StiglianoR,TriantosC,etal.Transarterialtherapyforhepatocellularcarcinoma:whichtechniqueismoreeffective?Asystematicreviewofcohortandrandomizedstudies.CardiovascInterventRadiol2007;30:6-25.[21]YoshimitsuK.Transarterialchemoembolizationusingiodizedoilforunresec-tablehepatocellularcarcinoma:perspectivefrommultistephepatocarcinogen-esis.HepatMed2014;6:89-94.[22]LuoJ,GuoRP,LaiEC,etal.Transarterialchemoembolizationforunresectablehepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombosis:aprospectivecomparativestudy.AnnSurgOncol2011;18:413-20.[23]XueTC,XieXY,ZhangL,etal.Transarterialchemoembolizationforhepato-cellularcarcinomawithportalveintumorthrombus:ameta-analysis.BMCGa-stroenterol2013;13:60.[24]ShinSW.Thecurrentpracticeoftransarterialchemoembolizationforthetreatmentofhepatocellularcarcinoma.KoreanJRadiol2009;10:425-34.[25]BastianP,BartkowskiR,KφhlerH,etal.Chemo-embolizationofexperimentallivermetastases.PartI:distributionofbiodegradablemicrospheresofdifferentsizesinananimalmodelforthelocoregionaltherapy.EurJPharmBiopharm1998;46:243-54.[26]ChoeDH,HanMH,KangGH,etal.Anexperimentalstudyofemboliceffectaccordingtoinfusionrateandconcentrationofsuspensionintransarterialparticulateembolization.InvestRadiol1997;32:260-7.[27]EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver;EuropeanOrganisationForResearchAndTreatmentOfCancer.EASL-EORTC38 clinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol2012;56:908-43.[28]BruixJ,LlovetJM,CastellsA,etal.Transarterialembolizationversussympto-matictreatmentinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:resultsofarandomized,controlledtrialinasingleinstitution.Hepatology,1998,27:1578-83.[29]ShiinaS,TerataniT,ObiS,etal.Arandomizedcontrolledtrialofradiofrequencyablationwithethanolinjectionforsmallhepatocellularcarcinoma.Gastroenter-ology2005,129:122-30.[30]OzgurogluM,BiliciA,TurnaH,etal.ReactivationofhepatitisBvirusinfectionwithcytotoxictherapyinnonHodgkin’slymphoma[J].MedOncol,2004,21(1)67-72.[31]HigashiyamaH,HarabayashiT,ShinoharaN,etal.Reactivationofhepatitisinabladdlercancerpatientreceivingchemotherapy[J].IntUrolNephrol,2007,39(2):461-463.[32]IkedaK,AraseY,KobayashiM,etal.HepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinogenesisanditsprevention.Intervirology2005,48:29-38.[33]TruongBX,SeoY,KatoM,etal.Long-termfollow-upofJapanesepatientswithchronichepatitisBtreatedwithinterferon-alpha.Int.J.MolMed,2005,16:279-84.[34]陈强.恩替卡韦和干扰素对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的效果分析.临床研究,009,47(21):64-65.[35]张清格．恩替卡韦预防和治疗肝癌肝动脉化疗栓塞术中乙肝病毒再激活.中国新药与临床杂志,2009,28(3):200-204.[36]黄浩,许夕海,马泰,等.恩替卡韦和阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的随机对照研究.中国实用内科杂志,2010,30(6):548-549.[37]HerreroJI,QuirogaJ,SangroB,eta1.EffectivenessoflamivudineintreatmentofacuterecurrenthepatitisBafterlivertransplantation.DigDisSci,1998,43(6):1186-1189.39 [38]Deorowicz,S.andS.Grabowski(2011)."CompressionofDNAsequencereadsinFASTQformat."Bioinformatics27(6):860-862.[39]Misra,S.,A.Agrawal,etal."Anatomyofahash-basedlongreadsequencemappingalgorithmfornextgenerationDNAsequencing."Bioinformatics(2011).27(2):189-195.[40]Sayers,E.W,T.Barrett,etal."DatabaseresourcesoftheNationalCenterforBio-technologyInformation."Nucleicacidsresearch(2011).39(Databaseissue):D38-51.[41]ShawT,LocaminiS，Entecavirforthetreatmentofchronichepati-tisB[J].ExpertRevAntiInfectTher,2004,2:853-871．[42]KuzuyaTeiji,KatanoYoshiak,KumadaTakashi,etal.Efficacyofantivi-raltherapywithlamivudineafterinitialTreatmentforhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma[J].JGastroenterolHepatol,2007;22:1929-35.40 附录附录1：体力状况ECOG评分分值体力状态0无任何症状，可正常活动1症状轻，能走动或从事轻体力活动，但不能从事重体力活动2能耐受肿瘤症状带来的不适，可以自由走动及生活基本自理，但已不能工作，白天卧床的时间小于50%。3症状严重，白天卧床时间大于50%，仅部分生活自理，但还能起床站立4病情严重，卧床不起，生活不能自理5死亡附录2：Child-Pugh评分系统各项指标计分1分2分3分肝性脑病无级别I-II(能被药物控制)级别III-IV(难控制的)腹水无少量中等凝血酶原时间（S）≤1415-17≥18血清白蛋白g/l≥3528-34<28总胆红素μmol/l<34.234.2-51.3>51.3附录3：肝癌的诊断标准临床诊断标准：只有原发性肝癌存在临床诊断标准，包括持续性升高的血清AFP水平以及典型的影像学检查结果，加上慢性肝病（乙肝、丙肝）病史。也只有原发性肝癌在所有实体瘤诊断中存在临床诊断标准。临床确诊需满足(1)+(2)a或者(1)+(2)b+(3)[4]：（1）具有肝硬化病史，存在HBV和/或HCV感染；（2）存在典型的肝癌CT/MRI等影像学特征：快进快出，指同期CT和/或MRI增强扫描中动脉期病灶存在强化，而病灶在门脉期或延迟期出现廓清。a.肝脏占位长径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项影像学检查提示肝脏占位具有典型的原发性肝癌的特征，即可诊断HCC；b.肝脏占位长径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有典型的原发性肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP≥400μg/L持续4周或≥200μg/L持续8周，经两周复查未见41 明显下降，甚至出现上升趋势，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。病理学诊断标准：病理学诊断为金标准，包括肝外转移病灶、肝脏原发占位病灶的病理组织学或细胞学检查证实为HCC。附录4：原发性肝癌TNM分期（美国AJCC8th分期）T分级T0无原发肿瘤的证据T1a孤立的肿瘤病灶，直径不超过2cmT1b单发肿瘤，直径超过2cm，但不伴有血管侵犯T2单发肿瘤最大径超过2cm，存在血管受侵，或多发肿瘤直径不超过5cmT3多发肿瘤最大径大于5cmT4肿瘤侵犯门静脉或肝静脉主要分支，或直接侵及除胆囊外的其它器官，或穿透脏腹膜Tx原发肿瘤无法评估N分级Nx区域内淋巴结情况不明N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移M分级Mx远处转移不明M0无远处转移M1有远转移TNM分期标准0期TisN0M0IA期T1aN0M0IB期T1bN0M0II期T2N0M0IIIA期T3N0M0IIIB期T4N0M0IVA期anyTN1M0IVB期anyTanyNM1附录5：慢性乙型肝炎诊疗规范一般适应征包括：(1)HBeAg阳性者，HBVDNA≥105拷贝/ml（相当于2000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥104拷贝/ml（相当于2000IU/mL）；42 (2)ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2；(3)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN。对存在HBVDNA持续阳性、达不到上述治疗标准患者，若存在下述情况也应考虑加用抗病毒治疗。(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者；(2)动态观察发现有疾病进展的证据者，如脾脏增大等，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗；(3)对于年龄>40岁但ALT持续正常的患者，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。43 攻读学位期间发表的学术论文目录[1]丁杰雯,泽永革,段文鑫,杨英花,赵玉兰.恩替卡韦联合TACE术治疗乙肝相关性肝癌的疗效观察[J].西藏医药,2018,39(02):41-43.[2]丁杰雯,泽永革,段文鑫.TACE术对西藏地区原发性肝癌患者肝功能影响及相关因素分析[J].人人健康,2018(02):11.[3]段文鑫,泽永革,丁杰雯.XELOXs方案与FOLFOXs方案在中国进展期胃癌患者中疗效及不良反应的Meta分析[J].西藏医药,2018,39(01):9-12.[4]段文鑫,泽永革,丁杰雯,赵玉兰,边巴扎西.西藏地区1929例恶性肿瘤住院患者构成特征分析[J].中国肿瘤,2018,27(02):114-117.44 致谢从入学初至毕业期间这短短三载，感触良多。致此毕业之际，胸中有万千话语想对曾经帮助过我的老师及同学们说：首先，我要感谢我的导师泽永革副主任医师三年来在学习、工作及生活上多我的的悉心教导。感谢导师组赵玉兰副主任医师及曹宝山副主任医师（援藏）针对我毕业课题存在问题的指正及临床工作上的直接帮助。其次，我要感谢我的三位师兄、师姐，感谢你们三年对我无微不至的照顾，感谢你们在我低落时给我鼓励，感谢你们在我开心时和我一起分享。谢谢你们！此外，我还要感谢我们肿瘤科所有老师倾囊给予的知识，感谢你们，这都将是我今后参加临床工作的一笔巨大财富。最后，衷心感谢我的家人对我无怨无悔的付出及支持。45
