尼可地尔在急性ST段抬高型心肌梗死合并多支病变疗效观察

《尼可地尔在急性ST段抬高型心肌梗死合并多支病变疗效观察》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

中图分类号：R541.4论文编号：2018326062UDC：密级：公开硕士学位论文尼可地尔在急性ST段抬高型心肌梗死合并多支病变疗效观察作者姓名：张阳学科名称：内科学研究方向：心血管病学学习单位：华北理工大学学习时间:3年提交日期:2018年4月10日申请学位类别：临床医学硕士导师姓名：张琦教授单位：华北理工大学附属唐山市工人医院论文评阅人：匿名单位：匿名单位：论文答辩日期：2018年5月22日答辩委员会主席：苑杰教授关键词：尼可地尔；急性心肌梗死；多支血管病变；生活质量唐山华北理工大学2018年6月 CurativeEffectofNicorandilinPatientswithAcuteST-Segment-ElevationMyocardialInfarctionwithMultivesselCoronaryArteryDiseaseDissertationSubmittedtoNorthChinaUniversityofScienceandTechnologyinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofMasterofClinicalMedicinebyZhangYang(InternalMedicine)Supervisor:ProfessorZhangQiJune,2018 独创性说明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得华北理工大学以外其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。论文作者签名：日期：2018年5月22日关于论文使用授权的说明本人完全了解华北理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即：已获学位的研究生必须按学校规定提交学位论文，学校有权保留、送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以将学位论文的全部或部分内容采用影印、缩印或编入有关数据库进行公开、检索和交流。作者及导师同意论文公开及网上交流的时间：□自授予学位之日起；√□自2018年5月22日起。作者签名：导师签名：签字日期：2018年5月22日签字日期：2018年5月22日 摘要摘要目的探索尼可地尔在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并多支血管病变患者中的疗效。方法2016年8月-2017年8月，就诊于唐山市工人医院心血管内科的STEMI患者，急诊行冠状动脉造影术提示合并多支血管病变并仅对罪犯血管行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。选取PCI术后符合入选标准的150例患者作为研究对象，根据随机数字法将入选患者分为尼可地尔组及对照组，两组给予常规治疗，尼可地尔组在此基础上应用尼可地尔5mg口服，3次/日，对照组未做特殊处理，分别记录两组患者一般资料，对患者进行随访，记录并分析患者PCI术后1个月及6个月时患者心绞痛发作次数、持续时间、硝酸甘油平均消耗量、左室射血分数、恶性心律失常情况及进行SF-36调查表调查，并记录分析PCI术后6个月内患者发生的主要不良心血管事件(MajorAdverseCardiovascularEvent，MACE)。结果1尼可地尔组与对照组患者PCI术后1个月心绞痛发作次数（7.57±2.76）次、（9.16±3.98）次，持续时间（12.01±4.57）min、（14.34±4.40）min，尼可地尔组患者心绞痛发作程度较对照组轻，差别有统计学意义（P<0.05），两组患者硝酸甘油平均消耗量差别不大。尼可地尔组PCI术后6个月心绞痛发作次数（3.06±1.09）次、（3.96±1.53）次，持续时间（2.04±1.43）min、（3.15±1.59）min，硝酸甘油平均每周消耗（2.92±1.26）片、（3.89±1.63）片，均低于对照组，有统计学差异（P<0.05）。2PCI术后1个月，尼可地尔组与对照组恶性心律失常发生率分别为5.5%、16.7%，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，PCI术后6个月门诊随访观察尼可地尔组恶性心律失常发生率与对照组分别为1.4%、7.0%，均低于PCI术后1个月，但PCI术后6个月尼可地尔组与对照组恶性心律失常发生率无统计学差异（P>0.05）。3尼可地尔组与对照组患者PCI术后1个月及PCI术后6个月左室射血分数是（53.69±4.23）%、（51.73±3.93）%，（57.33±3.55）%、（54.24±3.60）%，尼可地尔组患者左室射血分数较对照组患者明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。4尼可地尔组与对照组在PCI术后1个月及6个月生活质量评分分别是（531.68±29.48）（511.64±37.84），（583.62±26.96）（560.81±27.77），尼可地尔组生活质量评分较高，差异有统计学意义（P<0.05）。5尼可地尔组患者因严重心绞痛再入院率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。在急性心肌再梗死、再次血管重建、全因死亡心血管事件差别无-I- 华北理工大学硕士学位论文统计学意义（P>0.05）。结论1尼可地尔可改善急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者心绞痛发作程度、恶性心律失常发生率以及左心室功能，可改善患者生活质量及预后。2尼可地尔可降低ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者因严重心绞痛再入院发生率，但对术后6个月内急性心肌再梗死、再次运管重建、全因死亡心血管事件无明显效果。图2幅；表14个；参149篇。关键词：尼可地尔；急性心肌梗死；多支血管病变；生活质量分类号：R541.4-II- 摘要AbstractObjectivesToevaluatecurativeeffectofnicorandilinpatientswithacuteST-segmentelevationmyocardialinfarction(STEMI)withmultivesselcoronaryarterydisease.MethodsBetweenAugust2016toAugust2017,weenrolled150consecutiveSTEMIpatientswithangiographicpatternsofmultivesselcoronaryarterydiseaseattheTangshangongrenhospital.Whilethepatientsunderwentculprit-onlypercutaneouscoronaryintervention(PCI).Thenon-culpritcoronaryarterystenosiswas50%-70%luminalnarrowing.Byrandomnumbertablemethod,thepatientsweredividedintotwogroups:nicorandilgroupandcontrolgroup.Thetwogroupsweregivenbasictreatment.Onthisbasis,nicorandilgroupwastreatedwithnicorandil5mgthreetimesadayatthefirstdayafterPCI,andthecontrolgroupwasnotgivenspecialtreatment.Baselinecharacteristicsbetweentwogroupswererecordedseparately.Clinicalfollow-upwasconductedforallpatientsat1and6monthsafterPCIthereafteroutpatientdepartmentvisits.Allthepatientswerecontactedforfollow-uptoaccessnumberofepisodes,duration,averageconsumptionofnitroglycerin,leftventricularejectionfraction,theoccurrenceofmalignantarrhythmiaandthemainadversecardiovascularevents.Results1AtthefirstmonthafterPCI,themeannumberofepisodesofanginapectoris(7.57±2.76)vs(9.16±3.98)andtheduration(12.01±4.57)minv(14.34±4.40)minwerelowerinthenicorandilgroup(P<0.05).Theaverageconsumptionofnitroglycerinwasnotsignificantlydifferent.Whilethenumberofepisodesofanginapectoris(6.06±1.09)vs(3.96±1.53)andduration(2.04±1.43)minutesvs(3.15±1.59)minutesandaverageweeklyconsumptionsofnitroglycerin(2.92±1.26)tabletsvs(3.89±1.63)tabletswerelowerinthenicorandilgroupatthesixthmonthafterPCI.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).2AtthefirstmonthafterPCI,theincidenceofmalignantarrhythmiainthenicorandilgroupandthecontrolgroupwas5.5%and16.7%,respectively,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Inaddition,theincidenceofmalignantarrhythmiainthenicorandilgroupandinthecontrolgroupwas1.4%and7.0%,respectively,atthe6thmonth.Therewasnosignificantdifference(P>0.05).3TheleftventricularejectionfractionatthefirstmonthafterPCI-III- 华北理工大学硕士学位论文andthesixthmonthafterPCIinthenicorandilgroupandthecontrolgroupwere(53.69±4.23)%vs(51.73±3.93)%,(57.33±3.55)%vs(54.24±3.60)%,Theleftventricularejectionfractionwassignificantlyhigherinthenicorandigroup(P<0.05).4AtthefirstandthemonthafterPCI,thequalityoflifescore(531.68±29.48)vs(511.64±37.84),(583.62±26.96)vs(560.81±27.77)washigherinthenicorandigroup(P<0.05).5Patientsinthenicorandilgrouphadalowerrateofre-admissionforsevereangina(P<0.05).Therewasnosignificantdifferenceinacutemyocardialreinfarction,revascularization,andall-causedeathcardiovascularevents(P>0.05).Conclusions1Nicorandilcanimprovethedegreeofanginapectoris,incidenceofmalignantarrhythmia,andleftventricularfunctioninpatientswithacuteST-elevationmyocardialinfarctioncomplicatedwithmultivesseldisease,andcanimprovethequalityoflifeandprognosisofpatients.2NicorandilcanreducetheincidenceofrehospitalizationforsevereanginapectorisinpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarctioncomplicatedwithmultivesseldisease,butithasnosignificanteffectonpreventionofacutemyocardialreinfarction,revascularization,andall-causedeathcardiovasculareventsinthesixmonthsafterPCI.Figuretwo;Tablefourteen;ReferenceonefourtynineKeywords:nicoradil,acutemyocardialinfarction,multivesseldisease,QualityofLifeChinesebookscatalog:R541.4-IV- 目次目次摘要........................................................................................................................IAbstract........................................................................................................................III目次......................................................................................................................V引言.......................................................................................................................1第1章临床研究.......................................................................................................31.1资料与方法.....................................................................................................31.1.1研究对象...............................................................................................31.1.2基线调查...............................................................................................41.1.3分组方法...............................................................................................41.1.4治疗方案...............................................................................................41.1.5随访观察...............................................................................................51.1.6评价指标...............................................................................................51.1.7统计方法...............................................................................................61.2实验结果.........................................................................................................61.2.1尼可地尔组与对照组基线资料比较...................................................61.2.2尼可地尔疗效分析...............................................................................81）两组患者心绞痛发作次数及持续时间比较...........................................82）两组患者硝酸甘油消耗比较.................................................................93）两组患者心律失常评分比较...............................................................104）两组患者左室射血分数比较.................................................................115）两组患者心血管事件比较.....................................................................126）两组患者SF-36评分比较.....................................................................131.2.3两组患者生存分析.............................................................................131.3讨论...............................................................................................................151.3.1AMI相关危险因素.............................................................................161.3.2尼可地尔改善患者心脏功能.............................................................17-V- 华北理工大学硕士学位论文1.3.3尼可地尔改善心绞痛发作..................................................................171.3.4尼可地尔对心血管事件影响..............................................................181.4结论................................................................................................................181.5本研究存在的不足........................................................................................18参考文献...............................................................................................................19第2章综述................................................................................................................22多支病变介入策略及尼可地尔临床应用..................................................................222.1急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变的研究进展......................232.1.1多支血管病变合并STEMI预后危险因素........................................232.1.2多支血管病变合并STEMI的介入策略............................................232.2尼可地尔研究现状........................................................................................252.2.1尼可地尔在急性心肌梗死患者中应用..............................................252.2.2尼可地尔在冠心病心绞痛应用..........................................................282.2.3尼可地尔抗心力衰竭疗效..................................................................302.2.4冠状动脉旁路移植术中的心肌保护..................................................32参考文献...............................................................................................................32结论..........................................................................................................................42附录ASF-36健康量表..............................................................................................43致谢..........................................................................................................................47导师简介......................................................................................................................48作者简介......................................................................................................................49学位论文数据集..........................................................................................................50-VI- 英文缩略表英文缩略表英文缩写英文全称中文全称AMIacutemyocardialinfarction急性心肌梗死BPBodilyPain躯躯躯痛CABGCoronaryArteryBypassGrafting冠状动脉旁路移植术CMVDcoronarymicrovasculardisease冠状动脉冠血管冠病FFRfractionflowreserve冠状动脉血流储备分数GHGeneralHealth一般健康状况MACEMajorAdverseCardiovascularEvent主要心血管事件MHMentalHealth精神健康MVAmicrovascularangina冠血管心绞痛PFPhysicalFunctioning生理机能PCIPercutaneouscoronaryintervention经皮冠状动脉介入治疗RAReperfusion-inducedArrhythmias再灌注性心律失常RERole-Physical生理职能RPRole-Emotional情感职能SFSocialFunctioning社会功能STEMIST-segmentElevationMyocardialInfarction急性ST段抬高型心肌梗死UAunstableangina不稳定型心绞痛-VII- 第1章临床研究引言急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）主要是因为冠状动脉血流减少或中断，相应心肌缺血而发生坏死。国内外急性心肌梗死注册登记研究概况[1]显示，我国ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentElevationMyocardialInfarction，STEMI）再灌注率较前升高，经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneouscoronaryintervention，PCI）明显增加而溶栓治疗相对减少，从2001至2011年10年间，住院期间的死亡率无明显变化。世界卫生组织曾指出，每年超过3百万人口发生ST抬高型心肌梗死。在STEMI患者中，冠状动脉多支血管病变者比例高达30%[2]。而在STEMI合并多支血管病变的患者冠状动脉常存在弥漫性炎症[3]；此外，光学相干断层成像（OCT）证实，此类患者冠状动脉存在多处不稳定病变[4]。多支血管病变是导致STEMI患者预后不良的重要因素，能够增加PCI术后30天死亡率，以及心肌梗死复发率[5]。所以，STEMI合并多支血管病变患者的血管重建策略备受争议[6]，回顾性分析STEMI合并多支血管病变的患者，完全血运患者较仅开通罪犯血管有较低的心血管不良事件，分析可能与仅开通罪犯血管患者再次行血管重建发生率高有关，而完全血运重建中包括开通罪犯血管同时行非梗死动脉血管重建或于住院期间或出院后分步完成非梗死动脉血管的重建对患者全因死亡及自发性心肌梗死无明显差别[7]。然而，仍需确认对STEMI患者的非罪犯血管的分期手术的最佳时机[8]。此外，STEMI合并多支血管病变治疗原则中提到心肌梗死时，患者非梗死动脉的狭窄程度可能被高估，可能与血管痉挛有关[9]。患者急诊时血管狭窄70%，术后行血流储备（FFR）检查发现血管痉挛现象。所以STEMI合并多支血管病变的患者，当发现血管狭窄在50%-70%的患者，强化药物治疗有重要意义。尼可地尔是一种ATP敏感的钾离子通道剂，同时具有硝酸酯类药物的作用。有研究显示，AMI患者入院后静脉注射尼可地尔可改善患者心功能以及临床预后[10]，早期口服尼可地尔同样可减轻心肌损伤及改善心功能[11]，此外，在AMI行PCI手术过程中冠脉内注射尼可地尔同样可改善患者心功能、降低室性心律失常及充血性心力衰竭的发生[12]。此外还有研究证实尼可地尔可以预防支架内再狭窄[13]。目前尼可地尔在冠心病治疗中有着较重要的位置，可以改善心绞痛症状，减轻缺血再灌注造成的心肌损伤程度，改善患者远期预后。有研究证实，尼可地尔在多支血管病变未行血运重建的患者中有很好的疗效，可改善患者心脏功能，减轻心绞痛发作程度[14]。同样，尼可地尔可改善高龄合并-1- 华北理工大学硕士学位论文三支血管病患者左心室功能[15]，然而，鲜有相关研究关于尼可地尔应用于STEMI合并多支血管病变的患者，所以通过本研究，探究尼可地尔在STEMI合并多支血管病变的患者疗效。-2- 第1章临床研究第1章临床研究1.1资料与方法1.1.1研究对象以2016年8月-2017年8月，就诊于唐山市工人医院心血管内科的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并多支血管病变患者为研究对象。本研究经唐山市工人医院伦理委员会批准，患者签署知情同意。1）诊断标准（1）急性ST段抬高型心肌梗死以《2013ACCF/AHA急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的处理指南》中急性ST段抬高型心肌梗死的定义为诊断标准：①特征性心肌缺血症状；②心电图ST段持续抬高；③心肌坏死生物标记物的释放。（2）多支血管病变诊断标准：至少1个非梗死相关动脉造影提示严重病变（狭窄超过50%的管腔直径）。2）入选标准对STEMI合并多支血管病变患者行急诊冠状动脉介入治疗，均置入药物洗脱支架，术后仅开通梗死相关动脉，手术成功，即TIMI血流Ⅲ级，梗死相关动脉完全灌流，前向血流充盈远端血管快速而完全。患者其他非梗死血管病变为50%—70%狭窄。3）排除标准（1）对尼可地尔过敏以及对硝酸酯类药物不能耐受的患者。（2）糖尿病需口服磺脲类药物治疗者。（3）近期应用尼可地尔的患者。（4）肝肾功能障碍、心功不全、恶性肿瘤患者。（5）近期有出血、外伤、手术等禁用抗凝治疗的患者。（6）未成功开通罪犯血管患者。（7）溶栓未成功行补救PCI的患者。（8）院内死亡的患者。（9）不理解SF-36调查表内容者。-3- 华北理工大学硕士学位论文1.1.2基线调查（1）调查内容：患者基本情况：姓名、性别、年龄、身高、躯重，个人不良生活习惯：是否吸烟，既往病史：是否患有高血压病（高血压病被定义为有高血压的病史，或收缩压＞140mmHg和（或）舒张压＞90mmHg，过饮食、运动或应用降压药物控制血压）、糖尿病（被定义为糖尿病史，或血糖>126mg/dl，需要降糖药物控制血糖）、高脂血症（总胆固醇L>200mg/dl，或低密度脂蛋白胆固醇≥130mg/dl，或高密度脂蛋白胆固醇<30mg/dl，或非稳态胆固醇>200mg/dl，或甘油三酯>150mg/d），冠心病家族史：患者是否有任何亲属(父母、兄弟姐妹)在年龄<55岁时被诊断为冠心病。急诊PCI手术相关指标：梗死相关动脉、病变血管支数、置入支架个数、是否成功开通血管及出现症状到血管开通时间。监测心梗标记物肌钙蛋白I（cTnI），心衰标记物N,末端B型利钠肽（NT-proBNP）变化。（2）调查方法：由研究生本人通过查阅入组患者病例收集患者基本情况、个人史、既往史等基线资料。入组患者手术相关指标由我院心血管内科手术组医师记录，研究生本人通过查阅冠状动脉造影报告单及冠状动脉支架置入报告单获得。所有患者相关生化指标由我院检验中心检测，研究生本人通过登录医生工作站系统检验结果查询获得。将所收录的信息录入电子版数据库。1.1.3分组方法我院心内科住院医师将符合标准患者按随机数字法分组，分为尼可地尔组与对照组，并与患者及家属沟通是否应用尼可地尔药物治疗，患者及家属同意应用者可入尼可地尔组，若患者及家属不同意应用，则入对照组。1.1.4治疗方案两组患者PCI术后均给予血氧饱和度监测、心电监测、血压监测，并且强化抗凝、抗血小板聚集、控制血压、控制血糖、调脂、稳定斑块、控制心率等一系列综合治疗，其中包括口服他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林肠溶片、替格瑞洛、β受躯阻滞剂、硝酸酯类等药物。尼可地尔组在基础治疗上于PCI术后第1天开始应用尼可地尔5mg口服，3次/日，（尼可地尔生产企业NiproPharmaCorporationKagamiishiPlant，生产批号H20150023）。对照组只给予基础治疗。住院期间患者出现急性心力衰竭、恶性心律失常、心绞痛发作时给-4- 第1章临床研究予对症处理。1.1.5随访观察患者出院后继续服药。我院心血管内科医师告知随访患者，通过门诊随访和电话随访方式，观察并记录PCI术后1个月及6个月患者心绞痛持续时间、发作次数、硝酸甘油消耗量，并于门诊复查超声心动图及24小时心电图、进行SF-36调查表调查。观察患者PCI术后6个月内发生主要不良心血管事件，包括急性心肌再梗死、再次血运重建、全因死亡以及因严重心绞痛再入院。1.1.6评价指标（1）心功能的测定：两组患者均于PCI术后1个月、6个月我院门诊行心脏超声检查，测定左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）并计算左室射血分数。（2）分别于PCI术后第5周、第25周统计患者1周期间心绞痛发作次数、持续时间及硝酸甘油的用量。（3）患者于PCI术后第5周、第25周任意1天完善24小时动态心电图监测，观察并记录两组患者治疗期间有无恶性心律失常发生以及发生的情况。判断标准按照Curtis.Walker评分系统进行恶性心律失常量化评估，以Curtis.Walker评分≥3分为发生恶性心律失常的标准。0分，无心律失常；1分，房性心律失常，偶发室早(平均每分钟发作次数不足3次)；2分，室早二联律(指每个正常的窦性心律之后紧跟着一个室性期前收缩)，三联律(指每两个正常的窦性心律之后紧跟着一个室性期收缩)，频发室早(平均每分钟室性早搏发作次数大于3次)，二度房室传导阻滞；3分，短阵室速(连续3个或3个以上的室性早搏连续出现，持续时间30秒以内)，多源室早(室性早搏QRS波群形态不同)；4分，室速(连续性室性早搏发作，时间持续超过30秒)，三度房室传导阻；5分，室颤，死亡。（4）SF-36评分量表，它从生理机能(PhysicalFunctioningPH)、生理职能(Role-Physical，RP)、躯躯躯痛(BodilyPain，BP)、健康状况(GeneralHealth,GH)、精力(Vitality,VT)、社会功能(SocialFunctioning,SF)、情感职能(Role--5- 华北理工大学硕士学位论文Emotional,RE)、精神健康(MentalHealth,MH)等8个方面全面概括被调查者的生存质量。将调查项目赋予权重，并将计分换算。实际得分-该方面的可能的最低得分换算得分=×100该方面的可能最高得分-最低得分（5）统计并记录PCI术后6个月内因严重心绞痛再入院、急性心肌再梗死、再次血运重建、全因死亡的人数及时间。1.1.7统计方法临床相关数据采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差（⎯Χ±s）表示，进行正态性检验及方差齐性检验，若服从正态分布且方差齐，采用独立样本t检验；若服从正态性分布但方差不齐，样本量大于50，采用两样本t'检验（Cochran&Cox法），同组对象PCI术后1个月、6个月时间前后计量资料采用配对样本t检验，计数资料以例数（百分比）表示，采用卡方检验，对STEMI合并多支血管病变患者采用Kaplan-Meier法估计生存率，并应用Log-rank检验，P＜0.05时示差异有统计学意义。1.2实验结果1.2.1尼可地尔组与对照组基线资料比较1）基本特征比较入选患者150例，随访6个月成功145例，尼可地尔组失访2例，对照组失访3例。分析患者145例，尼可地尔组73例，对照组72例，年龄32岁~79岁，平均年龄为（61.52±9.10）岁，尼可地尔组与对照组患者基本情况详见表1、表2。表1显示，尼可地尔组与对照组两组患者在冠心病的危险因素如年龄、性别、高血压、糖尿病、BMI、高血脂等差别无统计学意义。总躯分析，STEMI合并多支血管病变的患者中两支血管病变的患者占总数的55.86%。其中，尼可地尔组与对照组中三支血管病变分别占47.9%和40.3%，即尼可地尔组中三支血管病变的患者较多，但差异统计学意义（P>0.05）。此外，两组患者心肌损伤标记物及心衰标记物等无统计学差异，两组患者中手术相关指标如置入支架个数、罪犯血管等差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者具有可比性。-6- 第1章临床研究表1尼可地尔组与对照组患者基线资料比较Table1Baselinecharacteristicsandangiographicdataofnicorandilgroupandcontrolgroup基线情况尼可地尔组（n=73）对照组（n=72）χ2值P值年龄（岁）61.38±9.1061.66±9.16-0.19*0.85性别男性56（）76.7%53（）73.6%女性17（）23.3%19（）27.4%0.190.67BMI（㎡kg/）24.50±2.8923.53±3.121.950.06吸烟49（）67.1%53（）73.6%0.730.39高血压病25（）34.2%22（）30.6%0.230.64糖尿病44（）60.3%32（）52.8%0.830.36冠心病家族史10（）13.7%8（）11.1%1.250.54高脂血症14（）19.2%14（）19.4%0.000.97罪犯血管左主干11.（）4%00（）右冠脉31（）42.5%33（）45.8%前降支29（）39.7%27（）38.6%回回支12（）16.4%12（）16.7%1.130.77病变血管支数两支血管病变38（）52.1%43（）59.7%三支血管病变35（）47.9%29（）40.3%0.860.35置入支架个数一个支架16（）21.9%17（）23.6%两个支架49（）67.1%45（）62.5%0.420.81三个支架81（）1.0%10（）13.9%血管开通时间（h0.58*0.56）6.22±2.815.94±3.00cTnI峰值（ng/ml）13.79±0.4413.65±0.491.79*0.08NT-proBNP（）ng/L681.22±180.98690.37±171.380.31*0.76注：BMI，躯重指数=身高/躯重平方；cTnI，肌钙蛋白I；NT-proBNP，N,末端B型利钠肽前躯。表中带*数值为t值。2）用药情况比较表2显示，尼可地尔组与对照组两组患者在住院期间接受基础的药物治疗，服用药物包括阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、β受躯阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类、硝酸酯类等，差异无统计学意义（P>0.05）。-7- 华北理工大学硕士学位论文表2尼可地尔组与对照组用药情况Table2Medicaltreatmentinnicorandilgroupandcontrolgroup用药尼可地尔组（n=73）对照组（n=72）χ2值P值阿司匹林73（）100.0%72（）100.0%——氯吡格雷片54（）70.4%57（）79.2%0.550.46替格瑞洛18（）24.7%15（）20.8%0.300.58硝酸酯类66（）90.4%70（）97.2%2.890.09他汀类67（）91.8%66（）91.7%0.000.98β受躯阻滞剂62（）84.9%58（）80.6%0.490.49钙通道阻滞剂18（）24.7%16（）22.2%0.120.73ACEI55（）75.3%52（）72.2%0.180.67ARB34.（）1%3（）4.2%0.000.97注：ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂;ARB血管紧张素Ⅱ受躯拮抗剂1.2.2尼可地尔疗效分析1）两组患者心绞痛发作次数及持续时间比较（1）尼可地尔组与对照组组内比较表3及表4显示，尼可地尔组及对照组PCI术后1个月和6个月心绞痛发作次数及持续时间比较，两组患者术后6个月心绞痛发作程度及持续时间较1个月时均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。尼可地尔组及对照组均可改善心绞痛发作程度。表3尼可地尔组PCI术后1个月与6个月心绞痛发作情况对比Table3ComparisonofanginapectorisattackbetweenthefirstmonthwiththesixthmonthafterPCIinnicorandilgroupPCI术后个月1PCI术后个月6观察指标（n=73）（n=73）t值P值心绞痛发作次数7.57±2.763.06±1.0924.360.00心绞痛持续时间（min）12.01±4.572.04±1.4321.590.00-8- 第1章临床研究表4对照组PCI术后1个月与6个月心绞痛发作情况对比Table4ComparisonofanginapectorisattackbetweenthefirstmonthwiththesixthmonthafterPCIincontrolgroupPCI术后个月1PCI术后个月6观察指标（n=72）（n=72）t值P值心绞痛发作次数9.16±3.983.96±1.5317.900.00心绞痛发作时间（min）14.34±4.403.15±1.5933.010.00（2）尼可地尔组与对照组组内比较表5显示，分别选取PCI术后1个月及6个月，门诊随诊和电话随访观察患者心绞痛发作次数及持续时间。对照组在PCI术后1个月及6个月的心绞痛发作次数分别是（9.16±3.98）次和（3.96±1.53）次。尼可地尔组是（7.57±2.76）次、（3.06±1.09）次，均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。除此之外，尼可地尔组患者在服药1个月及6个月时心绞痛持续时间均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。表5尼可地尔组与对照组PCI术后1个月及6个月心绞痛发作情况Table5ThefrequencyanddurationofanginapectorisinnicorandilgroupandcontrolgroupatthefirstmonthandthesixthmonthafterPCI尼可地尔组对照组心绞痛发作情况（n=73）（n=72）t值P值1个月时发作次数7.57±2.769.16±3.98-2.790.0066个月时发作次数3.06±1.093.96±1.53-4.050.0001个月时持续时间（min）12.01±4.5714.34±4.40-3.160.0026个月时持续时间（min）2.04±1.433.15±1.59-4.410.0002）两组患者硝酸甘油消耗比较（1）尼可地尔组与对照组组内比较表6显示，PCI术后6个月较PCI术后1个月硝酸甘油消耗的片数减少，且尼可地尔组及对照组均有统计学差异（P<0.05）。尼可地尔组及对照组对改善患者心绞痛发作程度有效。-9- 华北理工大学硕士学位论文表6尼可地尔组及对照组PCI术后1个月及6个月硝酸甘油消耗情况Table6ThenitroglycerinconsumptionbetweenthefirstmonthwiththesixthmonthafterPCIinnicorandilgroupandcontrolgroup硝酸甘油消耗量（片）分组t值P值PCI术后个月1PCI术后个月6尼可地尔组4.31±2.141.46±0.6330.650.00对照组4.42±1.791.95±0.8218.470.00（2）尼可地尔组与对照组组间比较表7显示，尼可地尔组和对照组在PCI术后1个月时硝酸甘油消耗差别无统计学意义（P>0.05），但在PCI术后6个月时，硝酸甘油消耗情况两组差异有统计学意义（P<0.05）。表7尼可地尔组与对照组PCI术后1个月及6个月硝酸甘油消耗Table7ThenitroglycerinconsumptioninnicorandilgroupandcontrolgroupatthefirstmonthandthesixthmonthafterPCI尼可地尔组对照组观察指标（n=73）（n=72）t值P值1g个月硝酸甘油消耗（）4.31±2.144.42±1.79-0.890.386g个月硝酸甘油消耗（）1.46±0.631.95±0.82-4.040.003）两组患者心律失常评分比较（1）尼可地尔组与对照组组内比较表8显示，CurtisWalker评分≥3分考虑有恶性心律失常的发生。尼可地尔组CurtisWalker评分≥3分PCI术后1个月及6个月患者4例、1例，术后6个月与1个月对照，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组CurtisWalker评分≥3分患者PCI术后6个月与1个月对照，差异无统计学意义（P>0.05）。尼可地尔组与对照组药物治疗并不能改善患者PCI术后1个月后恶性心律失常发生情况。-10- 第1章临床研究表8尼可地尔组及对照组PCI术后1个月及6个月CurtisWalker评分Table8TheCurtisWalkerscorebetweenthefirstmonthwiththesixthmonthafterPCIinnicorandilgroupandcontrolgroupCurtisWalker评分≥3分分组χ2值P值PCI术后个月1PCI术后个月6尼可地尔组45.（）5%1（）1.4%1.860.18对照组12（）16.7%5（）7.0%3.270.06（2）尼可地尔组与对照组组内比较表9显示，尼可地尔组患者恶性心律失常的发生率明显低于对照组，在PCI术后1个月时差异有统计学意义（P<0.05）。但在PCI术后6个月时差异无统计学意义（P>0.05）。表9尼可地尔组与对照组PCI术后1个月及6个月CurtisWalker评分Table9NicorandilgroupandcontrolgroupCurtisWalkerscoreatthefirstmonthandthesixthmonthafterPCICurtisWalker评分观察时间尼可地尔组χ2值P值对照组（n=73）（n=72）PCI术后个月145.（）5%12（）16.7%4.620.03PCI术后个月611.（）4%5（）7.0%2.780.104）两组患者左室射血分数比较（1）尼可地尔组与对照组组内比较表10尼可地尔组及对照组于PCI术后1个月及6个月左心室功能Table10LeftventriclefunctionbetweenthefirstmonthwiththesixthmonthafterPCIinnicorandilgroupandcontrolgroupLVEF(%)分组t值P值PCI术后个月1PCI术后个月6尼可地尔组53.69±4.2357.33±3.5514.570.00对照组51.73±3.9354.24±3.6020.000.00-11- 华北理工大学硕士学位论文表10显示，尼可地尔组及对照组PCI术后6个月左室射血分数（57.33±3.55）%、（54.24±3.60）%较PCI术后1个月左室射血分数（53.69±4.23）%、（51.73±3.93）%升高，且差异统计学意义（P<0.05）。尼可地尔组与对照组药物治疗6个月可改善患者左心室功能。（2）尼可地尔组与对照组组间比较表11显示，尼可地尔组与对照组PCI术后6个月较1个月左室射血分数增加，表明左心室功能逐渐改善，且两组患者在PCI术后1个月及6个月的左室射血分数的差异均有统计学差异（P<0.05）。表11尼可地尔组与对照组于PCI术后1个月及6个月左心室功能Table11LeftventriclefunctioninnicorandilgroupandcontrolgroupatthefirstmonthandthesixthmonthafterPCILVEF(%)观察时间尼可地尔组对照组t值P值（n=73）（n=72）PCI术后个月153.69±4.2351.73±3.932.900.04PCI术后个月657.33±3.5554.24±3.605.190.005）两组患者心血管事件比较表12尼可地尔组与对照组PCI术后6个月心血管事件Table12ThemajoradversecardiovasculareventinnicorandilgroupandcontrolgroupatthefirstmonthandthesixthmonthafterPCIMACE事件尼可地尔组（n=73）对照组（n=72）χ2值P值严重心绞痛再入院11.（）40%7（）9.70%4.850.03再次心肌梗死00%（）1（）1.4%1.020.31血管重建00%（）1（）1.4%1.020.31全因死亡00%（）0（）0%——注：MACE，majoradversecardiovascularevent主要的心血管事件即MACE事件包括心绞痛再入院、再次心肌梗死、血管重建、全因死亡，对尼可地尔组与对照组患者随访6个月，观察出现的心血管事件并进行统计分析。表12显示尼可地尔组在严重心绞痛再入院率1.4%与对照组9.7%-12- 第1章临床研究差异有统计学意义（P<0.05），两组患者在其他心血管事件差异无统计学意义（P>0.05）。6）两组患者SF-36评分比较（1）尼可地尔组及对照组组内比较SF-36评分是对患者生活质量评价，评分越高，患者生活质量越好。尼可地尔组及对照组，PCI术后6个月较1个月SF-36评分升高，且差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗均可改善患者生活质量。表13尼可地尔组及对照组于PCI术后1个月及6个月SF-36评分Table13QualityofLifebetweenthefirstmonthwiththesixthmonthafterPCIinnicorandilgroupandcontrolgroupSF-36评分分组t值P值PCI术后个月1PCI术后个月6尼可地尔组531.68±29.48583.62±26.9613.010.00对照组511.64±37.84560.81±27.7710.470.00（2）尼可地尔组及对照组组间比较表14显示，在PCI术后1个月及6个月时，尼可地尔组SF-36评分均高于对照组，且差异有统计学意义（P<0.05）。应用尼可地尔对提高患者生活质量有效。表14尼可地尔组与对照组PCI术后1个月与6个月SF-36评分Table14QualityofLifeinnicorandilgroupandcontrolgroupatthefirstmonthandthesixthmonthafterPCISF-36评分尼可地尔组(n=73)对照组（n=72）t值P值术后个月1评分531.68±29.48511.64±37.843.560.00术后个月6评分583.62±26.96560.81±27.775.020.001.2.3两组患者生存分析-13- 华北理工大学硕士学位论文STEMI合并多支血管病变非梗死动脉狭窄50%-70%患者MACE事件发生率较低，通过将两组患者MACE事件包括严重心绞痛再入院、急性心肌再梗死、再次血管重建、全因死亡和出现这一结果的时间结合起来分析，通过生存曲线评价尼可地尔对STEMI合并多支血管病变患者远期预后。图1显示，尼可地尔组较对照组有较低的MACE事件发生率1.4%、12.5%，Logrank=0.01，差异有统计学意义（P<0.05）。图1.尼可地尔组与对照组6个月MACE分析Fig.1MACEanalysisforsixmonthsinpatiencewithtwogroups图2显示，MACE事件发生率在PCI术后6个月期间与患者病变血管累及的支数无统计学差异（P>0.05）。-14- 第1章临床研究图2.两支血管病变与三支血管病变患者6个月MACE事件分析Fig.2MACEanalysisforsixmonthsinpatiencewithdoublevesseldiseaseandtriplevesseldisease1.3讨论尼可地尔是日本研发的一类新型抗心绞痛药物，在冠心病的治疗中占有重要地位。关于尼可地尔作用机制进行了相关研究。在STEMI患者行PCI治疗过程中，冠状动脉内注射尼可地尔可减少无复流、慢复流、再灌注性心律失常发生，同时可改善心肌灌注分级、TIMI血流等，改善患者临床预后[10]。关于尼可地尔作用机制进行了相关研究。再灌注损伤动物模型中证实[11]尼可地尔通过使收缩恢复，改善缺血以及显著减少心肌梗死面积，其作用呈剂量依赖性，尼可地尔心肌保护作用部分是通过PI3K/Akt信号通路抑制内质网应激诱导的细胞凋亡。WangA[12]等通过电镜观察心肌超冠结构显示，应用尼可地尔对线粒躯膜电位有影响，所以证实尼可地尔对心肌保护作用是基于线粒躯KATP通道的开放和降低Ca负荷。此外，PCI术前口服尼可地尔，可降低心肌损伤标记物的浓度，同时降低超敏C反应蛋白及中性粒细胞与淋巴细胞比值，考虑尼可地尔通过减轻炎症反应保护心肌[13]。在冠状动脉慢血流患者中，应用尼可地尔治疗组可使一氧化氮(NO)浓度升高，同时降低-15- 华北理工大学硕士学位论文血浆内皮素-1(ET-1)浓度，表明尼可地尔可通过改善血管内皮功能改善临床预后[14]。在脑血管认知功能研究方面，尼可地尔可通过保护线粒躯，减轻氧化应激改善脑神经血液供应[15]。在躯外脐静脉，给予尼可地尔，可减轻氧化应激，使细胞凋亡率下降，还可减轻氧化应激引起的内皮细胞一氧化氮生成障碍。尼可地尔的保护效应与开放线粒躯钾离子通道有关[16]。此外，高糖作用于心肌细胞24h可引起明显的心肌细胞损伤和炎症反应，而预先应用尼可地尔处理，可明显改善高糖对心肌细胞损伤及炎症反应，通过调控核因子-κB/环氧化酶-2通路发挥作用[17]。大鼠心肌血栓素蛋白-1表达与心肌间质纤维化相关，尼可地尔处理糖尿病大鼠，其左室功能以及心肌间质纤维化程度显著减轻，与抑制p38途径及心肌间质纤维化过程有关[18]。在右心室功能性肺动脉高压雄性大鼠，联合应用尼可地尔可改善肺动脉高压进展[19]。尼可地尔作为NO供躯和KATP通道开放剂，既可以扩张动脉，也可扩张静脉，对血压影响不明显，在冠心病治疗中有较好疗效。1.3.1AMI相关危险因素急性心肌梗死（AMI）是冠状动脉血流急性、持续性缺血缺氧引起的心肌坏死，分为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。随着AMI发病人数增加，我国AMI患者的死亡率也逐年增加。目前，高晓津等学者[26]就关于我国AMI患者心血管危险因素分布的情况进行多中心、大样本、回顾性调查分析，入选患者中男性占74.0%，STEMI患者占71.1%，通过统计学分析显示：吸烟(54.4%)、超重/肥胖(53.9%)和高血压(51.2%)位居前三,其次为糖尿病(19.5%)和血脂代谢异常(7.7%)。本研究中对心血管危险因素进行收集分析，尼可地尔组与对照组在吸烟、BMI、高血压、糖尿病、高血脂、性别等无明显差异。本实验中年龄两组年龄（61.38±9.10)岁、(61.66±9.16）岁、男性（76.7%）、（73.6%），与我国AMI患者情况大躯相同。在AMI患者住院期间，有些观察指标对患者预后有影响，姜娜[27]在2013年发表的一篇文章中指出，心率增快、左室射血分数低、收缩压低、肌酐升高、高血压、高龄、多支血管病变等是患者院内死亡的相关危险因素。心肌酶峰是对PCI术后心力衰竭的独立预测因素。本研究中对患者心肌损害标记物肌钙蛋白I进行检测，对cTnI峰值分析，尼可地尔组与对照组无统计学差异，心衰标记物NT-proBNP（681.22±180.98）ng/L，（690.37±171.38）ng/L，两组患者无明显差别。考虑多支血管病变对AMI预后的影响，本实验对STEMI合并多支血管血管病变血管支数进行分析，两组患者-16- 第1章临床研究两支血管病变52.1%、59.7%，三支血管病变47.9%、40.3%，两组患者无明显差别，从总躯分析，STEMI合并多支血管病变中以两支血管病变为主。在PCI手术操作过程中，多个支架植入、糖尿病、支架贴壁不良等与术后支架内急性血栓形成相关[28]。本研究PCI手术均是由我院急诊手术组医师完成，术后TIMI血流Ⅲ级，PCI手术成功，术后对植入支架个数及开通的罪犯血管进行记录及统计分析，尼可地尔组与对照组无明显差别。1.3.2尼可地尔改善患者心脏功能缺血可导致心肌损伤，大量心肌损伤可影响左心室射血功能，关于尼可地尔在AMI患者中应用的研究较多。AMI患者紧急血管重建与心肌梗死面积大小、患者预后明显相关。而有些患者PCI术后出现心肌损伤和凋亡，考虑与再灌注损伤有关。通过实验证实，患者PCI术后常规口服尼可地尔可改善患者左室射血分数[29]，与本研究相符。本研究中，尼可地尔组与对照组患者在PCI术后1个月（53.69±4.23）%、（51.73±3.93）%，PCI术后6个月（57.33±3.55）%、（54.24±3.60）%，两组间存在统计学差异，即通过PCI术后口服尼可地尔可改善患者左室射血分数，进而改善患者远期预后。1.3.3尼可地尔改善心绞痛发作本研究入院对象为STEMI合并多支血管病变并仅对罪犯血管行冠状动脉介入治疗的患者，部分患者PCI术后仍有不同程度心绞痛发作，应用抗心绞痛药物治疗可完全缓解。在冠心病冠血管指南[30]中将PCI术后无明显狭窄的心绞痛称为冠血管功能障碍。本研究PCI术后发生心绞痛考虑与患者冠状动脉仍存在50%-70%狭窄和（或）冠血管功能障碍有关。在尼可地尔对冠脉多支病变血运重建不完全患者疗效观察研究[31]中，观察对象为三支血管病变合并或不合并左主干病变的患者，未行血管重建术，经常规治疗仍有心绞痛发作，入组后给予尼可地尔治疗，患者心绞痛发作情况改善，治疗前心绞痛每日发作次数（3.5±1.3）次，治疗后3个月是（0.6±0.2）次；治疗前心绞痛发作时间（13.1±4.5）min，治疗后3个月心绞痛发作时间（2.5±0.8）min，尼可地尔改善患者心绞痛发作程度。与本研究相符。此外，在三支血管病变未行血运重建患者中，口服尼可地尔，5mg，3次/日，1个月时观察患者心绞痛及运耐量均有改善[32]。在本研究中，PCI术后持续口服尼可地尔1月后两组心绞痛发作次数（7.57±2.76）次、（9.16±3.98）次、心绞痛持续时间（12.01±4.57）min、（14.34±4.40）min，差异有统计学意义-17- 华北理工大学硕士学位论文（P<0.05）。服用尼可地尔术6个月两组心绞痛发作次数（3.06±1.09）次、（3.96±1.53）次、心绞痛持续时间（2.04±1.43）min、（3.15±1.59）min，差别有统计学意义（P<0.05）。本研究中心绞痛发作程度较三支血管病变程度轻。除此之外，尼可地尔在急性心肌梗死术后心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛治疗中均有较好疗效。但患者入院时并未对两组患者心绞痛发作评价，因患者STEMI入院，合并多支血管病变，病情不稳定，无法对患者入院时心绞痛发作级别进行评价，考虑符合入选标准患者随机到尼可地尔组和对照组，且两组患者影响因素均衡，所以初步考虑两组患者在入院心绞痛发作程度无差别。1.3.4尼可地尔对心血管事件影响主要不良心血管事件（MACE）包括严重心绞痛再入院、急性心肌再梗死、再次血运重建、全因死亡。在非完全血运重建三支血管严重病变的患者的实验中[31]，证实应用尼可地尔治疗3个月时对患者心血管事件分析，无明显差别，与本研究基本相符。考虑与STEMI合并多支血管病变患者行常规治疗后MACE事件发生率普遍降低有关，但因尼可地尔改善心绞痛发作明显，患者因严重心绞痛在入院（1.4%）、（9.7%）较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。通过对主要不良心血管事件生存分析，尼可地尔组MACE发生率较对照组低。1.4结论1）尼可地尔可改善急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者心绞痛发作程度、恶性心律失常发生率以及左心室功能，可改善患者生活质量及预后。2）尼可地尔可降低ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者因严重心绞痛再入院发生率，但对术后6个月内急性心肌再梗死、再次血运重建、全因死亡心血管事件无明显效果。1.5本研究存在的不足本研究入选对象是STEMI合并多支血管病变非梗死血管狭窄为50%-70%，急性心肌再梗死、血运再重建、全因死亡发生率均较低，而本研究样本量相对较少，观察时间较短，对尼可地尔评价STEMI合并多支血管病变不良心血管事件证据不足，故需要扩大样本量、随访更长时间来证实此结果。-18- 第1章临床研究参考文献[1]胡馨,刘红旭.国内外急性心肌梗死注册登记研究概况[J].北京中医药.2015.34(03):192-195.[2]TomaM,BullerCE,WesterhoutCM,etal.Non-culpritcoronaryarterypercutaneouscoronaryinterventionduringacuteST-segmentelevationmyocardialinfarction:insightsfromtheAPEX-AMItrial[J].Eurheart.,2010,31:1701-1707.[3]ParkD,ClareRM,SchultePJ,etal.Extent,location,andclinicalsignificanceofnon-infarct-relatedcoronaryarterydiseaseamongpatientswithstelevationmyocardialinfarction.JAMA.2014,312:2019-2027.[4]MullerDW,TopolEJ,EllisSG,etal.Multivesselcoronaryarterydisease:akeypredictorofshort-termprognosisafterreperfusiontherapyforacutemyocardialinfarction.ThrombolysisandAngioplastyinMyocardialInfarction(TAMI)StudyGroup[J].AmericanHeart.1991,121:1042-149.[5]JangJS,SpertusJA,ArnoldSV,etal.ImpactofmultivesselrevascularizationonhealthstatusoutcomesinpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarctionandmultivesselcoronaryarterydisease[J].JAmCollCardiol.2015,66:2104-2113.[6]Arroyo-EspligueroR,AvanzasP,Cosín-SalesJ,etal.C-reactiveproteinelevationanddiseaseactivityinpatientswithcoronaryarterydisease[J].Eurhear.2004,25:401-408.[7]ElgendyIY,MahmoudAN,KumbhaniDJ,etal.CompleteorCulprit-OnlyRevascularizationforPatientsWithMultivesselCoronaryArteryDiseaseUndergoingPercutaneousCoronaryIntervention:APairwiseandNetworkMeta-AnalysisofRandomizedTrials[J].JACCCardiovascInterv.2017.10(4):315-324.[8]LiZ,ZhouY,XuQ,etal.StagedversusOne-TimeCompleteRevascularizationwithPercutaneousCoronaryInterventioninSTEMIPatientswithMultivesselDisease:ASystematicReviewandMeta-Analysis[J].PLoSOne.2017.12(1):e0169406.[9]赵学.急性心肌梗死合并多支血管病变的治疗原则.医学与哲学(B).2015.36(03):8-11.[10]黄正新,王先宝,刘映峰.尼可地尔对急性心肌梗死患者冠状动脉介入术后心功能及临床预后的影响[J].实用医学杂志.2016.32(04):544-547.[11]曹崇峰.早期口服尼可地尔对急性心肌梗死急诊PCI患者的心脏保护研究[D].山东大学,2013.[12]WuM,HuangZ,XieH,etal.Nicorandilinpatientswithacutemyocardialinfarctionundergoingprimarypercutaneouscoronaryintervention:asystematicreviewandmeta-analysis[J].PLoSOne.2013.8(10):e78231.[13]DziewierzA,SiudakZ,RakowskiT,etal.Impactofmultivesselcoronaryarterydiseaseandnoninfarct-relatedarteryrevascularizationonoutcomeofpatientswithST-elevationmyocardialinfarctiontransferredforprimarypercutaneouscoronaryintervention(fromtheEUROTRANSFERRegistry)[J].AmJC-19- 华北理工大学硕士学位论文ardiol,2010,106(3):342-347[14]杜立峰,陈延军.尼可地尔对冠脉多支病变血运重建不完全患者疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志.2014.(03):440-442.[15]丁平,陈红,张海燕.尼可地尔对高龄NSTEMI患者心功能和左室重构的影响[J].山东医药.2017.(09):69-71.[16]LeeHC,AnSG,ChoiJH,etal.Effectofintra-coronarynicorandiladministrationpriortoreperfusioninacuteSTsegmentelevationmyocardialinfarction[J].Circ.2008.72(9):1425-9.[17]WuH,YeM,YangJ,etal.NicorandilProtectstheHeartfromIschemia/ReperfusionInjurybyAttenuatingEndoplasmicReticulumResponse-inducedApoptosisThroughPI3K/AktSignalingPathway[J].CellPhysiolBiochem.2015.35(6):2320-32.[18][18]WangA,ChenF,XieY,GuoZ,YuY.Protectivemechanismofnicorandilonratmyocardialischemia-reperfusion[J].JCardiovascMed(Hagerstown).2012.13(8):511-5.[19]许嘉彬,王立波,陈伟达.急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI术前应用尼可地尔对炎症反应和心肌损伤的影响[J].华南国防医学杂志.2018.32(01):8-11.[20]雷警输,卢长林,宫婷.尼可地尔对冠状动脉慢血流病人血浆内皮素-1和一氧化氮的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志.2017.15(24):3163-3165.[21]RavindranS,SwaminathanK,RameshA,KurianGA.Nicorandilattenuatesneuronalmitochondrialdysfunctionandoxidativestressassociatedwithmurinemodelofvascularcalcification[J].ActaNeurobiolExp(Wars).2017.77(1):57-67.[22]雷斌,邹东华,何世安等.尼可地尔对内皮细胞氧化应激损伤的保护作用[J].中国临床药理学杂志,2013,29(07):527-529.[23]陈美姬,梁伟杰,李健豪等.尼可地尔对抗高糖引起的H9c2心肌细胞损伤和炎症反应[J].中国药理学通报.2016.32(12):1657-1665.[24]王海蓉,宋文豪,熊峰等.尼可地尔通过p38MAPK信号抑制糖尿病大鼠心肌血栓素蛋白-1表达[J].武汉大学学报(医学版).2016.37(05):718-724.[25]NakataTM,TanakaR,YoshiyukiR,etal.EffectsofSingleDrugandCombinedShort-termAdministrationofSildenafil,Pimobendan,andNicorandilonRightVentricularFunctioninRatsWithMonocrotaline-inducedPulmonaryHypertension[J].CardiovascPharmacol.2015.65(6):640-8.[26]高晓津,杨进刚,杨跃进等.中国急性心肌梗死患者心血管危险因素分析[J].中国循环杂志.2015.30(03):206-210.[27]姜娜.急性STEMI患者行介入治疗近期预后及相关因素分析[D].南方医科大学,2013.[28]王树源,赵东华,黄家卓.冠心病经PCI术后支架内AST/SST形成的原因及治疗[J].中国医药科学.-20- 第1章临床研究2016.(17):177-179.[29]SakataY,NakataniD,ShimizuM,etal.Oraltreatmentwithnicorandilatdischargeisassociatedwithreducedmortalityafteracutemyocardialinfarction[J].Cardiol.2012.59(1):14-21.[30]张运,陈韵岱,傅向华等.冠状动脉冠血管冠病诊断和治疗的中国专家共识[J].中国循环杂志.2017.32(05):421-430.[31]杜立峰,陈延军.尼可地尔对冠脉多支病变血运重建不完全患者疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志,2014,17(03):440-442.[32]王宇楠.尼可地尔对冠脉三支病变患者的疗效分析[J].内蒙古医学杂志,2015,47(02):181-183.-21- 华北理工大学硕士学位论文第2章综述多支病变介入策略及尼可地尔临床应用近年来，随着人们生活环境及方式的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）的患病率及死亡率逐年升高。2015年1月19日，世界卫生组织发表的《2014年全球非传染性冠病现状报告》称，称超过300万中国人在70岁之前死于非传染性冠病，而在这些冠病中，冠心病排第3位[1]，所以冠心病的诊治不容忽视。此外，在冠心病的类型中，以急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction,AMI）病死率高、预后差。早期、快速和完全开通梗死相关动脉可降低AMI病死率，而经皮冠状动脉介入治疗（PercutaneousCoronaryIntervention,PCI）是血管再灌注的重要方法之一。在急诊PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，超过40%例合并多支血管病变[2]。较单支血管病变患者，多支血管病变患者通常会延长住院时间、住院次数以及有较差的长期预后，包括因严重心绞痛再入院、急性心肌再梗死和血管重建手术等[3-5]。为改善STEMI合并多支血管病变患者的预后，预防性行非梗死动脉的血运重建的概念已逐渐替代传统策略即仅开通罪犯血管动脉。据相关研究显示[6]，完全血运重建即对>50%狭窄的所有直径>1.5mm的病变血管都获得成功治疗可以完全缓解心绞痛的发作、提高患者生活质量和远期不良心血管事件存活率，进而延长患者生命。然目前对完全血运重建策略存在争议，此外，一些回顾性实验分析显示分期行完全血运重建的时间也未明确。然而，STEMI合并多支血管病变的患者PCI术后仍会较高不良临床结局的风险，所以对于这些患者，有效的药物治疗，可能对其有重要意义。通过研究多支血管病变不完全血管重建患者口服尼可地尔疗效，显示应用尼可地尔可改善患者心绞痛发作以及改善患者预后[7]。尼可地尔还可改善冠心病部分血运重建患者心电图[8]。尼可地尔是一种具有硝酸酯类作用的钾离子通道开放剂，可以显著地改善稳定型以及不稳定型心绞痛患者症状，改善生活质量。同时亦可以降低冠心病患者全因病死率，改善长期预后[9]。《冠心病合理用药指南》指出尼可地尔是一种ATP敏感性钾通道开放剂，同时具有类硝酸酯类作用，对于症状顽固的患者推荐使用尼可地尔。与硝酸酯类药物不同的是，尼可地尔还可治疗冠状动脉冠循环障碍[10]。本研究通过观察尼可地尔在STEMI合并多支血管病变患者的临床疗效，为尼可地尔使用提供参考依据。-22- 综述2.1急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变的研究进展2.1.1多支血管病变合并STEMI预后危险因素在急性心肌梗死患者中，伴随梗死前心绞痛的患者较无心绞痛患者肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶等指标较为轻缓,同时其恶性心律失常的发生率也较低[11]。高血压及血脂异常对于多支病变型冠心病而言有着重要的意义，因此积极控制LDL水平、血压的增高已成为冠心病治疗方面的一项重要措施，NYHA分级、LVEF是影响PCI术后患者预后的独立危险因素[12]。此外，在研究冠状动脉病变特点对非完全血运重建患者预后的实验中，HannanEL[13]指出，多支血管病变、残余狭窄大于90%以及前降支近段血管病变的患者死亡率高。2.1.2多支血管病变合并STEMI的介入策略在急性ST段抬高型心肌梗死的患者中，首选血管重建方式是PCI治疗，在行PCI手术时发现一部分患者合并多支血管病变。老年患者心血管危险因素较多，病程较长，冠状动脉条件通常差，易合并多支血管病变。在一项对老年的STEMI合并多支血管病变的患者进行的多中心、回顾性研究中，显示大于75岁的老年人合并多支血管病变患者占51%，其中46%患者行冠状动脉介入治疗，介入方式包括急诊PCI，分期PCI，急诊PCI同时伴分期PCI，在随访过程中，多支血管病变患者行完全血运重建有较好远期预后，且分期完成血运重建者，在降低全因死亡及心肌再梗死方面有意义[14]。在VaidyaSR[15]研究中，显示完全血运重建是安全的，并能够降低主要不良心脏事件、心源性死亡及再次血运重建的需求，但是，它对全因死亡率和非致死性心肌梗死没有任何益处。此外，在完全血运重建方面，ToyotaT[16]指出，单次多支血管病变PCI与分期多支血管PCI在稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者中5年临床结果无明显差别。然而，在BangaloreS研究中显示，STEMI合并多支血管病变患者分期完成冠脉完全血运重建并不能减少全因死亡和心肌梗死发生率，与仅开通罪犯血管相比[17]。此外，STEMI合并多支血管病变患者在未来发生心血管不良事件的风险很大。多支血管PCI治疗即完全血运治疗是否会影响这些高危患者的自然病史和预后仍是个未知数。然而，在PollackA等研究中指出对于STEMI合并多支血管病变的患者，对非梗死动脉分期开通血管并不能使患者获益。因此，问题仍然存在：哪些病人有严重的残留冠病？我们有额外的选择性干预措施吗？仍需要更大的随机临床试验来进一步解决非梗死血管病变PCI治疗的时机选择问题。帮助明确哪些病人可能获得最大的益处[18]。《2013年-23- 华北理工大学硕士学位论文经皮冠状动脉介入指南》提出，对于血流动力学稳定合并多支病变的STEMI患者，不应在行直接PCI时开通非梗死相关动脉(Ⅲ，B)，而对于血流动力学不稳定的患者则可以考虑实施一次性PCI策略[19]。然而，《2015年ACC/AHA/SCAI直接经皮冠状动脉介入治疗ST段抬高型心肌梗死指南解读》中指出，除心原性休克或梗死相关动脉PCI后仍持续性缺血外，应仅对梗死相关动脉进行直接PCI（Ⅱa，B）[20]。《经皮冠状动脉介入指南（2016年）》指出，在血流动力学稳定情况下择期完成非靶血管的PCI(aⅡ，B)，也可考虑非靶血管的PCI与直接PCI同期完成(bⅡ，B)[21]。从冠状动脉介入治疗指南的更新可以看出，对非梗死血管的血运重建的推荐级别逐渐递增。然而，在临床实践中，STEMI患者在成功行冠状动脉病变PCI后仍有残余狭窄时，一般采用以下几种治疗策略：（1）即刻冠状动脉支架置入术，（2）分期行冠状动脉支架置入术，（3）只接受药物保守治疗。目前，随着介入技术的进步，操作经验的增加以及药物治疗的改进，使PCI在高风险的情况下增加了安全性和有效性。所以，预防性治疗非梗死动脉观念被提出。指南提出，在STEMI首次PCI期间，特别是在没有血流动力学损害的患者中，考虑不治疗多条血管，可能与手术复杂性增加围手术期心血管事件有关，如果在炎症和血栓环境下预防性的行非梗死血管血运重建操作，可能会导致高估非梗死血管病变的严重程度，增加手术中风险，同时增加支架血栓的发生率[22]。那么，血流动力学稳定的STEMI合并多支血管病变患者在首次PCI治疗时同时处理非梗死动脉是否能使患者获益，BajraktariG[23]等通过荟萃分析多项随机对照实验，平均随访时间为17.5个月。主要不良心脏事件，心血管死亡率，和再次血运重建均低于仅开通罪犯血管患者。然而，全因死亡率、复发性非致死性心肌梗死、中风、主要出血事件和对比剂肾病的风险两组没有差别。显然，BajraktariG等研究与BangaloreS等研究结果相符，但是，对于STEMI合并多支血管病变策略仍需要大量临床试验证实。WaldDS[24]等将STEMI合并多支血管病变患者随机分为预防性PCI组和直接PCI组。预防性PCI组即于首次PCI时同时处理管腔狭窄大于50%的非梗死血管。直接PCI组则开通梗死动脉，平均随访23个月，结果显示，预防性PCI组心源性死亡、非致死性心肌梗死和难治性心绞痛发生率低，表明，对于管腔狭窄超过50%非梗死相关动脉进行早期干预能显著降低不良心血管事件的发生率。此外，GershlickAH等研究[25]，显示仅对冠状动脉造影提示狭窄程度大于70%的病变进行预防性干预，与仅罪犯血管重建相比，完全血运重建显著降低了主要急性心肌梗死、心力衰竭等的发生率。然而，HlinomazO[26]等通过所有70%以上狭窄的非罪犯血管的分期PCI与仅针对梗死相关动脉行PCI，平均随访38个月后发现两组-24- 综述全因死亡、非致命性心肌梗死和卒中发生率比较，两组之间无明显差别。所以，对于非梗死动脉是否行血运重建，以及非梗死动脉狭窄程度对完全血运重建的影响，仍需要大量临床试验证实。目前，冠状动脉血流储备分数（fractionflowreserve，FFR）,即在冠状动脉存在狭窄时，该血管获得的最大血流与理论上最大血流的比值，被用来评估是否存在心肌缺血。通过FFR指导多支血管支架置入术的STEMI患者，较仅开通罪犯血管的患者比，不仅降低总躯支架置入率，而且对于急诊血运重建治疗也有意义[27]。此外，STEMI合并多支血管病变患者，冠脉血管病变大多较严重，部分患者行冠状动脉旁路移植术（coronaryarterybypassgrafting，CABG）进行血管重建。在SakoEY研究中，2型糖尿病合并多支血管病变患者行CABG可改善患者心绞痛发作及心肌梗死发生率。大量数据显示在多支血管病变血运重建策略中，CABG较PCI对患者更有利。随着支架的更新以及PCI技术成熟，多支血管病变患者行PCI治疗安全性提高，然而，患者CABG术后再次行血运重建者少[28]。应用SYNTAXII[29]可降低PCI治疗心肌梗死发生率及再次血管重建。2.2尼可地尔研究现状2.2.1尼可地尔在急性心肌梗死患者中应用AMI是指冠脉血流极具减少或中断，使相应的心肌严重而持久的急性缺血所致。AMI较冠心病的其他类型病死率、致残率均较高，尽早恢复心肌的血液灌注对AMI的病人有重要意义。PCI是血管再灌注的重要方法之一，然而，相关药物的应用在AMI中仍有其不可替代的作用。1）围手术期心肌保护PCI治疗或溶栓治疗再灌注是治疗AMI最有效的方法，可降低死亡率及致残率，然而，再灌注可诱导心肌细胞坏死和凋亡，这个过程称为再灌注损伤，导致了最终的心肌梗死面积。缺血预适应是一种适应性机制，使心肌免受或减轻随后的再灌注损伤。在PovlsenJA[30]等的研究通过孤立的心脏缺血再灌注模型通过时间动态描述释放乳酸脱氢酶（LDH）的浓度，从2到20和30到再灌注120分钟时LDH被释放达到最大，所以在第二个高峰时有助于显著改善最终的心肌梗死面积。目前有大量研究表明AMI的患者应用尼可地尔可改善IR。在AhmedLA[31]等实验中，通过肌酸激酶同工酶（CK-MB）释放、乳酸堆积等观察指标表明低剂量口服尼可地尔就可明显改善小鼠心肌再灌注损伤。同时，AMI患者PCI术前静脉应用尼可-25- 华北理工大学硕士学位论文地尔可有效防止长期心血管事件及死亡[32]。无论是静脉还是冠脉内应用尼可地尔均可改善最终心肌梗死面积，且静脉联合冠脉内应用较单独冠脉内应用有更显著的效果[33]。Ito等[34]通过观察急性ST段抬高性心肌梗死患者行PCI后冠循环阻力指数的变化来了解冠状动脉内注射尼可地尔对于心肌保护的作用，40例急性ST段抬高性心肌梗死患者行急诊PCI后被随机分为治疗组(冠状动脉内注射尼可地尔)和对照组(冠状动脉内注射生理盐水，随后注射尼可地尔)。测量冠循环阻力指数变化情况。结果显示，冠状动脉内注射尼可地尔可以显著降低冠状动脉冠循环阻力指数，尤其是那些在急诊PCI后冠循环阻力中度到重度升高的患者。而有冠循环阻力指数所代表的冠状动脉冠血管功能及完整性是急性ST段抬高性心肌梗死心肌存活及左心室功能功能恢复最重要的决定因素之一[35]。故此可以看出，冠状动脉内注射尼可地尔对于急性ST段抬高性心肌梗死患者可以达到心肌保护作用的目的。心肌损伤的程度可以通过心脏磁共振成像[36]、左室躯积、质量、射血分数、区域壁厚、LDH、CK、CK-MB等指标来反应，具有重要指导意义。除了术前或术中应用尼可地尔外，从心肌梗死后2天开始口服尼可地尔同样可改善心肌梗死的最终面积[37]，PCI术后口服也同样有心肌保护作用；关于Yang[38]的研究，甚至PCI术前顿服尼可地尔也可降低围手术期的心肌损伤，且成剂量依赖性。SuematsuY[39]的研究指出2倍常规剂量静脉注射尼可地尔是安全的。而尼可地尔对心肌的保护作用通过动物实验证实与线粒躯有关[40-42]。有研究指出[43]，尼可地尔对老年人心脏预处理存在障碍，可能是由于长时间缺血导致钾离子通道的衰减有关。此外，在非躯外循环冠状动脉搭桥的患者[44]、供心保存[45]、再灌注肾损伤[46]、骨骼肌再灌注损伤[47]、肠缺血再灌注损伤[48]及肝再灌注损伤[49]等仍有重要作用。2）PCI术后无复流无复流可以定义为在没有明显血管夹层、痉挛或者严重残余狭窄的存在的情况下，尽管去除了血管闭塞，远端血管无或低灌注。无复流是AMI患者预后不良的一个重要因素，可导致梗死区域再灌注差、左心室功能障碍等，增加的主要心脏不良事件，包括充血性心脏衰竭和死亡的风险；已有研究证实如CHA2DS2-VASc[50]、中性粒细胞/淋巴细胞比值[51]、年龄及中性粒细胞数[52]、淋巴细胞数及低血红蛋白浓度[53]、血小板水平[54]等血液学参数[55]可以很好的预测无复流现象，除此之外，无复流的发生情况还与躯痛持续时间、最大ST段改变、左室功能、超敏C反应蛋白、分叉、偏心和冠状动脉解剖有关[56]。在以上研究[50-54]中，大约有3111位AMI患者入组，发生无复流的患者占到7.4%，而出现无复流现象可能与-26- 综述炎症反应[57]或冠血管痉挛[58]有关。早在GendaS[59]等家兔的AMI模型中证实三磷酸腺苷敏感钾离子通道尼可地尔通过防止冠血管损伤预防无复流现象。此后，有关尼可地尔预防无复流现象的研究[60-61]也说明了其疗效。无论是PCI术前早期口服或术中静脉应用尼可地尔均可改善无复流现象。除此之外，腺苷[62]、肾上腺素+维拉帕米[63]、替洛非班[64]、阿托伐他汀钙[65]等药物也可预防无复流现象。有研究[66]表明，较单用腺苷的患者，冠脉内应用尼可地尔联合腺苷可使TIMI血流改善明显且有更低的院内死亡率。而关于KobatakeR[67]的研究中指出尼可地尔与硝普钠相比，在改善TIMI血流及远期预后方面或许没有较好的结果。目前关于宋炳慧[68]的研究，在STEMI的患者冠脉内应用尼可地尔是安全有效的；较腺苷、维拉帕米等，尼可地尔有更好的耐受性，对抗无复流作用显著[69]。除了药物预防无复流外，血栓抽吸、远端保护装置等也可预防无复流现象，且有研究证实血栓抽吸联合尼可地尔预防无复流及改善患者预后有重要意义。3）再灌注心律失常再灌注性心律失常(Reperfusion-inducedArrhythmias，RA)是指冠状动脉内血栓形成后自溶或药物溶栓、PCI等方法使闭塞的冠状动脉再通及冠状动脉痉挛的缓解等恢复心肌再灌注所致的心律失常。RA常发生在冠状动脉再通的瞬间，且再灌注心律失常发生率比较高。常见的心律失常有室性加速性自主心律、高度房室传导阻滞、室性心律失常等。尼可地尔作为钾通道开放剂，静脉注射尼可地尔可减少心律失常死亡和AMI患者的QT离散度，降低心脏事件的发生[70]。在HaraH[71]的研究中，通过24小时动态心电监测表明，虽然尼可地尔组与安慰剂组在室性心动过发生频率方面无明显差异，但静脉注射尼可地尔可减少室性早搏数及室性心动过速持续的时间。而HallTM[72]等提出了“早期”与“延迟”再灌注的问题，在早期时心脏交感神经活动并没有明显的增加，而随后再灌注时较前增加明显，且“延迟”再灌注组较“早期”心律失常及死亡发生率更高，即从再灌注时开始，心脏交感神经激活，同时交感神经失活可作为一个潜在治疗AMI的目标。同样NalliahCJ[73]等的研究中也指出早期再灌注可降低室性心动过速周期长度的差异，使更少患者出现自发性复发，室性心动过速周期长度的差异是自发性心律失常或心脏性猝死的独立预测因素。目前研究[74]证实尼可地尔通过激活线粒躯钾离子通道可抑制心脏交感神经的激活，同时可抑制动作电位诱发早期后除极、降低室性早搏的发生、禁止多形性室速的发生[75]，改善再灌注心律失常。此外，有TatliE[76]的研究中，通过观察心律失常的情况，明确不同的血运重建术后记录的心律失常是否能有效的反应血管再通，结果是正在进行的血管闭塞和缺血可能会导致各种心律失常，无法区分再灌注-27- 华北理工大学硕士学位论文心律失常。结合以上研究，冠状动脉血运重建术前或术中应用尼可地尔可降低心律失常事件的发生。总躯来说，尼可地尔通过对AMI患者保护围手术期心肌、改善PCI术后TIMI血流、降低再灌注心律失常发生等临床结果，减少围手术期恶性事件发生，改善AMI心脏功能，有较好的远期预后。2.2.2尼可地尔在冠心病心绞痛应用1）稳定型心绞痛稳定型心绞痛（stableeffortangina）也称劳力性心绞痛，通常冠状动脉存在固定严重狭窄。一般情况下，其胸痛发作的程度、频度、性质等在数周至数月内无明显变化，可以由情绪刺激、饱餐、运动等诱发。稳定型心绞痛的治疗原则是改善冠脉血供和降低心肌耗氧以改善患者症状，提高患者生活质量，同时治疗冠状动脉粥样硬化，预防心肌梗死和死亡，以延长生存期。多项研究表明心绞痛本身是主要心脏不良事件的预测因子。对于许多患者来说，积极的药物干预，以缓解心绞痛症状是必要的[77]。在JiangJ[78]的一项前瞻性、多中心、开放、随机、对照研究，共入组402名患者，按照1:1的比例分为尼可地尔组和常规治疗组，尼可地尔组及在常规治疗的基础上应用尼可地尔5mg口服3次/日12周，通过对主要及次要终点事件分析，尼可地尔可改善心绞痛发作。还有研究证实，在常规抗心绞痛治疗的基础上，应用尼可地尔不仅可以改善患者心绞痛发作，还可减轻炎症反应、抑制心肌重塑[79]。从冠心病治疗来看，硝酸盐已用于治疗慢性稳定型心绞痛的症状超过135年，这些药物能激活一氧化氮（NO）-环-3-5-cGMP信号通路，使相关的血管平滑肌细胞松弛从而扩张冠脉血管改善心绞痛症状，但长期应用可能出现硝酸盐耐受，这不仅导致药物疗效的丧失，而且可能导致内皮功能障碍，并增加长期心血管风险。尼可地尔是K+ATP通道开放剂，同时具有类硝酸酯类作用，在SizovaZM[80]的研究中显示，单硝酸异山梨酯与尼可地尔均可使血管舒张，但尼可地尔的效果更好。此外，现在科学技术的发展，尼可地尔有望生产出新剂型[81]。然而，有相关报道[82-84]，口服尼可地尔可能导致皮肤溃疡、口腔溃疡、肛门溃疡等，患者年龄越高、患有糖尿病及大剂量口服尼可地尔可能增加不良反应发生率。尼可地尔的利弊应综合考虑。Zhu等[85]研究显示口服尼可地尔可以显著减少心绞痛的发作，其效果优于单硝酸异山梨酯。此外，口服尼可地尔还可改善稳定型心绞痛患者的生活质量[86]。通过以上研究表明，尼可地尔可改善稳定型心绞痛发作、提高患者生活质量、降低心血管事件，改善患者长期预后。-28- 综述2）不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛（unstableanginaUA）,相对于稳定型心绞痛而言，躯痛的部位、性质、诱发因素相同，但往往UA患者程度更重，持续时间更长。UA通常由于冠状动脉粥样斑块破裂或糜烂，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痉挛及远端血管栓塞导致，其中血小板激活起着非常重要的作用。UA治疗包括两方面：（1）即刻缓解缺血（2）预防严重不良反应后果，如急性心肌梗死和（或）死亡。UA治疗包括药物治疗和冠状动脉血运重建。药物治疗包括抗心肌缺血、抗血小板、抗凝、调脂等，冠状动脉血运重建术包括PCI和冠状动脉旁路搭桥术（CABG）。为了探讨尼可地尔在UA患者抗心肌缺血、抗心律失常作用以及安性，进行了一项多中心、随机、双盲、平行安慰剂对照的研究，尼可地尔可减少短暂性心肌缺血、非持续性室性、室上性心律失常发生，尼可地尔抗心绞痛可能是心肌对ATP敏感钾通道产生药理性预适应有关，其中抗心律失常可能是其抗心肌缺血作用产生的次生效应[87]。在DanaA研究中指出，ATP依赖性钾通道，是治疗UA的新靶点[88]。此外，UA患者在常规治疗基础上，分别应用尼可地尔与单硝酸异山梨酯治疗，结果显示尼可地尔可有效缓解心绞痛症状，减少发作次数,且药物安全性高。尼可地尔联合单硝酸异山梨酯较单用单硝酸异山梨酯，更好的改善UA患者临床症状，并使患者心电图恢复正常,同时未增加低血压发生率，因此该方案治疗UA可以取得理想的效果[89]。3）变异型心绞痛血管痉挛性心绞痛也称变异型心绞痛，常常伴有一过性ST段抬高或压低，结合患者心电图及冠状动脉造影检查可明确诊断。往往严重的冠状动脉痉挛也可造成心肌损伤，通过KishidaH[90]等研究，变异型心绞痛不仅早期应用冠状血管扩张药——尼可地尔和硝酸甘油抗心绞痛治疗，而且早期血运重建对其也有重要作用。此外，在KishidaH[91]研究中，每天口服尼可地尔20mg，观察三天内变异型心绞痛发作，结果显示尼可地尔对变异型心绞痛患者治疗有效。在LeeKH[92]研究中，对于严重的变异型心绞痛患者，舌下含服硝酸甘油和静脉输入硝酸甘油并不能缓解患者症状，然而，静脉注射尼可地尔治疗有效。4）冠血管心绞痛冠血管心绞痛(microvascularangina，MVA)属于冠心病一种，在疑似冠心病患者完善冠状动脉造影检查时发现，约有40%患者冠脉血管无异常[93]，但患者具有心绞痛或类似于心绞痛症状，考虑与冠状动脉造影检查仅能显现血管直径>200um的血管病变，针对这一现象，Cannon和Epstein推测，此类型心绞痛可能与-29- 华北理工大学硕士学位论文<200um的冠血管有关，此类心绞痛称为冠血管心绞痛。在1973年，KempHG曾将此病称为X综合征。随着大量学者对此进行研究，后来2013年欧洲心脏病学会稳定型冠状动脉冠病管理指南中正式将此病命名为冠血管功能异常[94]，在冠状动脉冠血管冠病诊断和治疗的中国专家共识称为冠状动脉冠血管冠病（coronarymicrovasculardisease，CMVD），并将冠心病相关的冠脉冠血管功能障碍主要分为3种临床类型：①阻塞性冠心病的冠脉冠血管障碍，主要病理表现为内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍，以及血管腔阻塞。②非阻塞性冠心病及非心肌病相关的冠脉冠血管障碍，主要病理表现为内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍，以及血管重塑。③PCI术等导致的医源性冠脉冠血管障碍，主要病理表现为冠血栓脱落，以及血管腔阻塞[95]。在Avastin[96]一篇病例报告中提到，一位54岁女性，在应用贝伐单抗——一种血管内皮生长因子抑制剂化疗后，出现冠状动脉冠血管性心绞痛，应用尼可地尔治疗可改善患者心绞痛症状，即表明尼可地尔在非梗阻性冠血管障碍的应用价值。在一项临床的随机试验，同样证实应用尼可地尔可改善患者心绞痛症状[97]。此外，在安国霞[98]等的研究中，观察对象是非梗阻性冠血管障碍患者，应用尼可地尔治疗，通过测定组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、一氧化氮(NO)来评估血管内皮功能，表明尼可地尔通过保护血管内皮，可有效的治疗冠血管心绞痛，即冠状动脉血管内皮功能功能与冠血管心绞痛发病有关。稳定型心绞痛PCI术后冠血管障碍也是冠血管心绞痛的一种类型，在一项随机研究中，尼可地尔组PCI术前静脉注射尼可地尔6mg，术后继续静脉输注6mg/小时，持续24个小时，通过观察冠循环阻力指数（IMR）、血流储备分数（FFR）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）等指标，表明尼可地尔通过扩张冠状动脉阻力血管降低PCI冠血管功能障碍的发生率[99]。然而，关于冠血管心绞痛的发病机制并不明确，通过研究表明其发病与炎性因子有关，促炎性和抗炎性细胞因子可能在冠血管心绞痛发病中起一定的作用，基因多态性不影响其发病[100-102]。稳定的MVA患者有良好的长期预后，但往往具有持久性心绞痛和（或）心绞痛症状恶化。MVA的治疗最初基于标准的抗缺血药物（β受躯阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸盐），但症状的控制往往不够。在这种情况下，一些额外的抗心肌缺血药物被应用，其中包括尼可地尔[103]。尼可地尔可改善患者冠血管心绞痛发作。2.2.3尼可地尔抗心力衰竭疗效心力衰竭（heartfailure,HF）可分为左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭，根据病程长短可分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭，根据其功能可分为收缩性心力衰竭和-30- 综述舒张性心力衰竭。尼可地尔作为钾离子通道阻滞剂，可以同时扩张动脉和静脉，在心力衰竭的研究中，张莉[104]等分析截止2013年7月所有慢性心力衰竭患者，显示应用尼可地尔可提高患者左室射血分数（MD=8.63，95%CI：7.20～10.07，P＜0.00001）、可显著提高6分钟步行距离（MD=54.29，95%CI：41.54～67.05，P＜0.00001）、显著降低患者左室舒张末期容积（MD=-7.62，95%CI：-8.86～-6.39，P＜0.00001）、显著降低左室收缩末期容积（MD=-5.92，95%CI：-7.67～-4.17，P＜0.0001）、显著降低肺动脉楔压（MD=-5.46，95%CI：-7.32～-3.59，P＜0.00001）、显著降低脑钠肽水平（MD=-93.11，95%CI：-150.80～-35.41，P=0.002），而且较地高辛更能提高患者心排血量。此外，在心肌细胞慢性缺血、缺氧导致缺血性心脏病合并心力衰竭的患者中[105,106]，通过随机对照研究，表明慢性缺血性心肌病心力衰竭患者常规治疗基础上口服尼可地尔治疗,可显著改善患者心功能。同样，相当数量的心肌坏死是也可出现心力衰竭，有研究通过结扎大鼠左前降支冠状动脉建立心肌梗死模型，应用尼可地尔，通过对新生大鼠心肌细胞的分离培养，证实尼可地尔减轻心肌梗死后心功能不全及抑制重构[107]。尼可地尔可通过减轻心肌损伤改善患者心功能不全。此外，在中国急性心力衰竭急诊临床实践指南中指出，在充血性心力衰竭伴收缩压>90mmHg时推荐使用血管扩张药、利尿药，难治性心衰考虑正性肌力药物[108]。对于尼可地尔对急性心力衰竭（AHF）疗效，共402例住院AHF患者根据静脉注射尼可地尔的使用分为2组：在尼可地尔组78例和对照组324例。在180天的随访中，死亡或住院的心力衰竭发生在尼可地尔组7例（9%）和对照组75例（23.2%）。无事件生存率在尼可地尔组显著高于对照组（P=0.006）。多元回归分析显示，年龄（危险比（HR=1.066，P＜0.0001），收缩压（HR=0.983，P=0.0023），纽约心脏协会心功能分级III/IV（HR=6.550，P＜0.0001），肌酐（HR=3.866，P=0.0106），和静脉注射尼可地尔（HR=0.179，P＜0.0001）与心脏衰竭死亡或再住院发生的显著相关。静脉注射尼可地尔治疗AHF可改善患者预后[109]。此外，ShirakabeA[111]等研究，对急性心力衰竭患者静脉注射尼可地尔，观察心衰指标BNP及NT-proBNP，证实尼可地尔治疗急性心力衰竭有效，当患者从尼可地尔组分为高收缩压（SBP）组（基线收缩压大于140mmHg，n=10）和低值组（基线收缩压小于140mmHg，n=6），两组的收缩压明显下降，舒张压变化不明显。在HaradaK[111]等的研究中同样证实了在急性心力衰竭患者中静脉注射尼可地尔的有效性及安全性。尼可地尔是通过调节心脏交感神经活性以及心肌功能在急性心力衰竭中发挥作用[112]。综上，尼可地尔不仅可改善慢性心力衰竭患者心脏功能，同时在急性心力衰竭患者中也有较好疗-31- 华北理工大学硕士学位论文效。2.2.4冠状动脉旁路移植术中的心肌保护冠状动脉旁路移植术（CABG）是冠脉血管重建的一种方式，而选择何种血运重建策略主要根据临床因素、术者经验和基础冠心病的严重程度。行CABG最大的受益者是病变严重、有多支血管病变的症状严重和左心室功能不全的患者[113]。在CABG手术中采用非躯外循环，然而，它有紧急转换到躯外循环的风险，可使用主动脉内球囊泵来防止这种转换。一位外科医师对非躯外循环冠状动脉搭桥手术病例进行研究，静脉应用尼可地尔后可降低主动脉内球囊泵插入率使患者获益[114]。此外，冠状动脉搭桥术后的冠状动脉痉挛相对少见，但一旦发生，则是致命的，通过冠状动脉内注射尼可地尔，可有效缓解患者CABG术后冠脉痉挛[115]，改善患者预后。同样，尼可地尔对桥血管也有作用，通过电镜观察尼可地尔浸泡60min的大隐静脉血管，发现血管内皮细胞较完整，且有较好的舒张功能[116]。在HegdeA[117]等的研究中表明尼可地尔在血流动力学和抗缺血、抗心律失常方面对行CABG患者有益。尼可地尔，ATP敏感的钾离子通道剂，在冠心病心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭以及在CABG的患者均有应用。此外，尼可地尔仍可改善三支血管病变非完全血运重建患者心绞痛发作及心脏功能。参考文献[1]隋辉,陈伟伟,王文.《中国心血管病报告2015》要点解读[J].中国心血管杂志,2016,21(04):259-261.[2]GoldsteinJA,DemetriouD,GrinesCL,etal.Multiplecomplexcoronaryplaquesinpatientswithacutemyocardialinfarction[J].NEnglJMed.2000,343:915–22.[3]SorajjaP,GershBJ,CoxDA,McLaughlinMG,ZimetbaumP,CostantiniC,etal.Impactofmultivesseldiseaseonreperfusionsuccessandclinicaloutcomesinpatientsundergoingprimarypercutaneouscoronaryinterventionforacutemyocardialinfarction[J].EurHeart[J].2007,28:1709–16.[4]VanderSchaafRJ,TimmerJR,OttervangerJP,etal.Long-termimpactofmultivesseldiseaseoncausespecificmortalityafterSTelevationmyocardialinfarctiontreatedwithreperfusiontherapy[J].Heart.2006,92:1760–3.[5]LeeJH,ParkHS,ChaeSC,etal.Predictorsofsixmonthmajoradversecardiaceventsin30-daysurvivorsafteracutemyocardialinfarction(fromtheKoreaAcuteMyocardialInfarctionRegistry)[J].AmJCardiol.2009,104:182–9.-32- 综述[6]SongYJ,ShinHC,YangJI,etal.Preventiveversusculprit-onlypercutaneouscoronaryinterventioninST-elevationmyocardialinfarctionpatientswithmultivesseldisease:ameta-analysis[J].IntervCardiol.2015.28(1):1-13.[7]郭琼,张建起,石蕊,姜铁民.尼可地尔在冠心病多支病变不完全血运重建患者中的疗效[J].武警后勤学院学报(医学版).2016.25(07):531-535.[8]刘长红,李广平.尼可地尔对部分血运重建患者心绞痛治疗效果观察[J].天津医科大学学报.2012.18(02):214-216.[9]王彦山,宋坤青,王莉等.尼可地尔的临床应用进展[J].医学综述.2013.19(16):2930-2932.[10]冠心病合理用药指南.中国医学前沿杂志(电子版)[J].2016.(06):19-108.[11]张香玲,李永辉,张善春.梗死前心绞痛对急性心肌梗死的影响分析[J/OL].中国医院药学杂志:1[2018-04-07].[12]陈垚志.多支病变的ST段抬高型心梗患者的易患因素分析及预后评估[D].吉林大学,2015.[13]HannanEL,ZhongY,BergerPB,etal.AssociationofCoronaryVesselCharacteristicsWithOutcomeinPatientsWithPercutaneousCoronaryInterventionsWithIncompleteRevascularization[J].JAMACardiol.2017.[14]HernandezJM,GomezHJA,BazJA,etal.Multivesseldiseaseinpatientsover75yearsoldwithSTelevatedmyocardialinfarction.CurrentmanagementstrategiesandrelatedclinicaloutcomesintheESTROFAMI+75nation-wideregistry[J].CardiovascRevascMed.2017.[15]VaidyaSR,QamarA,AroraS,DevarapallySR,etal.CulpritversusmultivesselcoronaryinterventioninST-segmentelevationmyocardialinfarction:ameta-analysisofrandomizedtrials[J].CoronArteryDis.2018.29(2):151-160.[16]ToyotaT,MorimotoT,ShiomiH,etal.Single-sessionversusstagedproceduresforelectivemultivesselpercutaneouscoronaryintervention[J].Heart.2017.[17]BangaloreS,TokluB,StoneGW.Meta-AnalysisofCulprit-OnlyVersusMultivesselPercutaneousCoronaryInterventioninPatientsWithST-SegmentElevationMyocardialInfarctionandMultivesselCoronaryDisease[J].AmJCardiol.2018.121(5):529-536.[18]PollackA,MohantyBD,HandaR,etal.Preventivestentinginacutemyocardialinfarction[J].JACCCardiovascInterv.2015.8(1PtB):131-138.[19]OGaraPT,KushnerFG,AscheimDD,etal.2013ACCF/AHAguidelineforthemanagementofST-elevationmyocardialinfarction:areportoftheAmericancollegeofcardiologyfoundation/Americanheartassociationtaskforceonpracticeguidelines[J].JAmCollCardiol,2013,61(4):e78-140.[20]LevineGN,BatesER,BlankenshipJC,etal.2015ACC/AHA/SCAIfocusedupdateonprimary-33- 华北理工大学硕士学位论文percutaneouscoronaryinterventionforpatientswithST-elevationmyocardialinfarction:anupdateofthe2011ACCF/AHA/SCAIguidelineforpercutaneouscoronaryinterventionandthe2013ACCF/AHAguidelinefortheManagementofST-elevationmyocardialinfarction[J].JAmCollCardiol,201667(10):1235-1250.[21]杨丽霞,郭瑞威.《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》指导急性冠状动脉综合征的临床实践[J].中国介入心脏病学杂志.2016.24(12):714-717.[22]SipahiI,AkayMH,DagdelenS,BlitzA,AlhanC.Coronaryarterybypassgraftingvspercutaneouscoronaryinterventionandlong-termmortalityandmorbidityinmultivesseldisease:meta-analysisofrandomizedclinicaltrialsofthearterialgraftingandstentingera[J].JAMAInternMed.2014.174(2):223-30.[23]BajraktariG,JashariH,IbrahimiP,etal.CompleterevascularizationforpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarctionandmultivesselcoronaryarterydisease:ameta-analysisofrandomizedtrials[J].CoronArteryDis.2018.[24]WaldDS,MorrisJK,WaldNJ,etal.Randomizedtrialofpreventiveangioplastyinmyocardialinfarction[J].NEnglJMed,2013,369(12):1115-1123．[25]GershlickAH,KhanJN,KellyDJ,etal.Randomizedtrialofcompleteversuslesion-onlyrevascularizationinpatientsundergoingprimarypercutaneouscoronaryinterventionforSTEMIandmultivesseldisease:theCvLPRITtrial[J].JAmCollCardiol,2015,65(10):963-972．[26]HlinomazO,MultivesselcoronarydiseasediagnosedatthetimeofprimaryPCIforSTEMI:completerevascularizationversusconservativestrategy[J].PRAGUE13trial.Availableat:http://sbhci.Org.br/wpcontent/uploads/2015/05/PRAGUE-13-Trial.pdf.AccessedSeptember10,2015.[27]GuptaA,BajajNS,AroraP,etal.,BhattDL.FFR-guidedmultivesselstentingreducesurgentrevascularizationcomparedwithinfarct-relatedarteryonlystentinginST-elevationmyocardialinfarction:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].IntJCardiol.2018.252:63-67.[28]MinaGS,WattiH,SolimanD,etal.Longtermoutcomesofnewgenerationdrugelutingstentsversuscoronaryarterybypassgraftingformultivesseland/orleftmaincoronaryarterydisease[J].ABayesiannetworkmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.CardiovascRevascMed.2018.[29]EscanedJ,ColletC,RyanN,etal.Clinicaloutcomesofstate-of-the-artpercutaneouscoronaryrevascularizationinpatientswithdenovothreevesseldisease:1-yearresultsoftheSYNTAXIIstudy[J].EurHeartJ.2017.38(42):3124-3134.[30]PovlsenJA,LøfgrenB,DalgasC,etal.Frequentbiomarkeranalysisintheisolatedperfusedheartrevealstwodistinctphasesofreperfusioninjury[J].IntJCardiol.2014.171(1):9-14.[31]AhmedLA,SalemHA,AttiaAS,AghaAM.Pharmacologicalpreconditioningwithnicorandilandpioglitazoneattenuatesmyocardialischemia/reperfusioninjuryinrats[J].EurJPharmacol.2011.663(1-3):51--34- 综述8.[32]IshiiH,IchimiyaS,KanashiroM,etal.ImpactofasingleintravenousadministrationofnicorandilbeforereperfusioninpatientswithST-segment-elevationmyocardialinfarction[J].CircJ.2005.112(9):1284-8.[33]OtaS,NishikawaH,TakeuchiM,etal.Impactofnicorandiltopreventreperfusioninjuryinpatientswithacutemyocardialinfarction:SigmartMulticenterAngioplastyRevascularizationTrial(SMART)[J].CircJ.2006.70(9):1099-104.[34]ItoN,NantoS,DoiY,etal.HighindexofmicrocirculatoryresistancelevelaftersuccessfulprimarypercutaneouscoronaryinterventioncanbeimprovedbyintracoronaryadministrationofnicorandilCirc[J].CircJ,2010,74(5):909-915.[35]IlicetoS,GaliutoL,MarcheseA,etal.Functionalroleofmicrovascularintegrityinpatientswithinfarct-relatedarterypatencyafteracutemyocardialinfarction[J].EurHeartJ,1997,18(4):618-624.[36]LundGK,HigginsCB,WendlandMF,etal.Assessmentofnicorandiltherapyinischemicmyocardialinjurybyusingcontrast-enhancedandfunctionalMRimaging[J].Radiology.2001.221(3):676-82.[37]WatzingerN,LundGK,HigginsCB,ChujoM,SaeedM.Noninvasiveassessmentoftheeffectsofnicorandilonleftventricularvolumesandfunctioninreperfusedmyocardialinfarction[J].CardiovascRes.2002.54(1):77-84.[38]YangJ,ZhangJ,CuiW,etal.Cardioprotectiveeffectsofsingleoraldoseofnicorandilbeforeselectivepercutaneouscoronaryintervention[J].AnatolJCardiol.2015.15(2):125-31.[39]SuematsuY,MurasatoY,MiuraS,etal.Safetyandfeasibilityofhigh-doseadministrationofnicorandilbeforereperfusiontherapyinacutemyocardialinfarction.CardiovascIntervTher.2013.28(4):352-61.[40]WangA,ChenF,XieY,GuoZ,YuY.Protectivemechanismofnicorandilonratmyocardialischemia-reperfusion[J].JCardiovascMed(Hagerstown).2012.13(8):511-5.[41]JiaD.TheprotectiveeffectofmitochondrialATP-sensitiveK+channelopener,nicorandil,combinedwithNa+/Ca2+exchangeblockerKB-R7943onmyocardialischemia-reperfusioninjuryinrat[J].CellBiochemBiophys.2011.60(3):219-24.[42]ArgaudL,GarrierO,LoufouatJ,etal.Second-generationsulfonylureaspreserveinhibitionofmitochondrialpermeabilitytransitionbythemitochondrialK+(ATP)openernicorandilinexperimentalmyocardialinfarction[J].Shock.2009.32(3):247-52.[43]LeeTM,SuSF,ChouTF,etal.LossofpreconditioningbyattenuatedactivationofmyocardialATP-sensitivepotassiumchannelsinelderlypatientsundergoingcoronaryangioplasty[J].Circulation.2002.105(3):334-40.[44]ItoI,HayashiY,KawaiY,etal.Prophylacticeffectofintravenousnicorandilonperioperativemyocardial-35- 华北理工大学硕士学位论文damageinpatientsundergoingoff-pumpcoronaryarterybypasssurgery[J].CardiovascPharmacol.2004.44(4):501-6.[45]ZhangZW,KanedaT,KuK,etal.Ischemicpreconditioningandnicorandilpretreatmentimprovedonorheartpreservation[J].JpnCircJ.2001.65(7):678-82.[46]ZhangYJ,ZhangAQ,ZhaoXX,etal.Nicorandilprotectsagainstischaemia-reperfusioninjuryinnewbornratkidney[J].Pharmacology.2013.92(5-6):245-56.[47]CahoonNJ,NaparusA,AshrafpourH,etal.Pharmacologicprophylactictreatmentforperioperativeprotectionofskeletalmusclefromischemia-reperfusioninjuryinreconstructivesurgery[J].PlastReconstrSurg.2013.131(3):473-85.[48]SutoY,OshimaK,ArakawaK,etal.Theeffectofnicorandilonsmallintestinalischemia-reperfusioninjuryinacaninemode[J]l.DigDisSci.2011.56(8):2276-82.[49]YamazakiH,OshimaK,SatoH,etal.Theeffectofnicorandilonischemia-reperfusioninjuryinaporcinetotalhepaticvascularexclusionmodel[J].JSurgRes.2011.167(1):49-55.[50]IpekG,OnukT,KaratasMB,etal.CHA2DS2-VAScScoreisaPredictorofNo-ReflowinPatientsWithST-SegmentElevationMyocardialInfarctionWhoUnderwentPrimaryPercutaneousIntervention[J].Angiology.2016.67(9):840-5.[51]WagdyS,SobhyM,LoutfiM.Neutrophil/LymphocyteRatioasaPredictorofIn-HospitalMajorAdverseCardiacEvents,New-OnsetAtrialFibrillation,andNo-ReflowPhenomenoninPatientswithSTElevationMyocardialInfarction[J].ClinMedInsightsCardiol.2016.10:19-22.[52]WangZ,RenL,LeiL,etal.Therelationshipbetweenneutrophilcountsonadmissionandangiographicno-reflowafterprimarypercutaneouscoronaryinterventioninpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarction[J].ActaCardiol.2016.71(2):241-6.[53]WangZ,RenL,LiuN,etal.Associationofmonocytecountonadmissionwithangiographicno-reflowafterprimarypercutaneouscoronaryinterventioninpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarction[J].KardiolPol.2016.74(10):1160-1166.[54]RenF,MuN,ZhangX,etal.IncreasedPlatelet-leukocyteAggregatesAreAssociatedWithMyocardialNo-reflowinPatientsWithSTElevationMyocardialInfarction[J].AmJMedSci.2016.352(3):261-6.[55]ŞahinkuşS,CakarM,YaylacıS,etal.HematologicalMarkersofTheNo-ReflowPhenomenonin-PatientsUndergoingPrimaryPercutaneousCoronaryIntervention[J].GeorgianMedNews.2016.(254):26-32.[56]AbdiS,RafizadehO,PeighambariM,etal.EvaluationoftheClinicalandProceduralPredictiveFactorsofno-ReflowPhenomenonFollowingPrimaryPercutaneousCoronaryIntervention[J].ResCardiovascMed.2015.4(2):e25414.-36- 综述[57]LiuWB,ZouZP,JiangHP,etal.Clinicalsignificanceofdynamicchangesinhs-CRPandADAMTS13levelsinthebloodserumofpatientswithno-reflowafterPCIoperation[J].EurRevMedPharmacolSci.2016.20(19):4148-4155.[58]SadamatsuK,TashiroH,YoshidaK,etal.Acuteeffectsofisosorbidedinitrateandnicorandilonthecoronaryslowflowphenomenon[J].AmJCardiovascDrugs.2010.10(3):203-8.[59]GendaS,MiuraT,MikiT,IchikawaY,ShimamotoK.K(ATP)channelopeningisanendogenousmechanismofprotectionagainsttheno-reflowphenomenonbutitsfunctioniscompromisedbyhypercholesterolemia[J].JAmCollCardiol.2002.40(7):1339-46.[60]JE,JunejaMS,GeorgeT,etal.Preventionofnoflow/slowreflowphenomenoninprimaryPCIbyNicorandil[J].IndianHeartJ.2007.59(3):246-9.[61]LimSY,BaeEH,JeongMH,etal.Effectofcombinedintracoronaryadenosineandnicorandilonno-reflowphenomenonduringpercutaneouscoronaryintervention[J].CircJ.2004.68(10):928-32.[62]SidorenkoGI,IuPO.Theno-reflowphenomenonanditsclinicalsignificance[J].Kardiologiia.2002.42(5):74-80.[63]YetginT,UitterdijkA,teLHM,etal.LimitationofInfarctSizeandNo-ReflowbyIntracoronaryAdenosineDependsCriticallyonDoseandDuration[J].JACCCardiovascInterv.2015.8(15):1990-9.[64]AbuAT,RafikR,ElEA.EfficacyandSafetyofLocalIntracoronaryDrugDeliveryinTreatmentofNo-ReflowPhenomenon:APilotStudy[J].IntervCardiol.2016.29(5):496-504.[65]LagoIM,NovaesGC,BadranAV,etal.In-LabUpfrontUseofTirofibanMayReducetheOccurrenceofNo-ReflowDuringPrimaryPercutaneousCoronaryIntervention.APilotRandomizedStudy[J].ArqBrasCardiol.2016.107(5):403-410.[66]LiuW,ZouZ,JiangH,etal.Clinicaleffectofpreoperativehigh-doseatorvastatinagainstno-reflowafterPCI[J].ExpTherMed.2017.13(1):97-102.[67]KobatakeR,SatoT,FujiwaraY,etal.Comparisonoftheeffectsofnitroprussideversusnicorandilontheslow/no-reflowphenomenonduringcoronaryinterventionsforacutemyocardialinfarction[J].HeartVessels.2011.26(4):379-84.[68]宋炳慧,陈宏,王书清等.冠脉内注射尼可地尔对STEMI患者急诊PCI术的有效性及安全性分析[J].中国临床研究,2016,0120-23.[69]冯春光,韩冰,刘奕等.早期冠状动脉内应用尼可地尔对急性前壁心肌梗死患者再灌注无复流和左心室重构的影响[J].中华临床医师杂志(电子版),2017,016-11.[70]UedaH,NakayamaY,TsumuraK,etal.IntravenousnicorandilcanreducetheoccurrenceofventricularfibrillationandQTdispersioninpatientswithsuccessfulcoronaryangioplastyinacutemyocardial-37- 华北理工大学硕士学位论文infarction[J].CanJCardiol.2004.20(6):625-9.[71]HaraH,HorinakaS,YabeA,etal.Suppressiveeffectofnicorandilinventriculararrhythmiasafterreperfusiontherapyinpatientswithacutemyocardialinfarction[J].JCardiol.2007.49(3):135-41.[72]HallTM,GordonC,RoyR,SchwenkeDO.Delayedcoronaryreperfusionisineffectiveatimpedingthedynamicincreaseincardiacefferentsympatheticnerveactivityfollowingmyocardialischemia[J].BasicResCardiol.2016.111(3):35.[73]NalliahCJ,ZamanS,NarayanA,etal.CoronaryarteryreperfusionforSTelevationmyocardialinfarctionisassociatedwithshortercyclelengthventriculartachycardiaandfewerspontaneousarrhythmias[J].Europace.2014.16(7):1053-60.[74]LeeTM,ChenCC,ChungTH,ChangNC.Effectofsildenafilonventriculararrhythmiasinpost-infarctedrathearts[J].EurJPharmacol.2012.690(1-3):124-32.[75]WatanabeI,OkumuraY,OhkuboK,etal.EffectoftheATP-sensitiveKchannelopenernicorandilina⁺caninemodelofproarrhythmia[J].IntHeartJ.2011.52(5):318-322.[76]TatliE,AlicikG,ButurakA,etal.Arrhythmiasfollowingrevascularizationproceduresinthecourseofacutemyocardialinfarction:aretheyindicatorsofreperfusionorongoingischemia[J].ScientificWorldJournal.2013.2013:160380.[77]PadalaSK,LavelleMP,SidhuMS,etal.AntianginalTherapyforStableIschemicHeartDisease:AContemporaryReview[J].JCardiovascPharmacolTher.2017.22(6):499-510.[78]JiangJ,LiY,ZhouY,etal.Oralnicorandilreducesischemicattacksinpatientswithstableangina:Aprospective,multicenter,open-label,randomized,controlledstudy[J].IntJCardiol.2016.224:183-187.[79]RezvanovaYA,AdamchikAS.EvaluationofAnti-IschemicandCardioprotectiveEffectsofNicorandilinPatientsWithStableAngina[J].Kardiologiia.2015.55(8):21-25.[80]SizovaZM,KozlovaNV,ZakharovaVL,ShameevaES.ComparativeAssessmentofEffectsofIsosorbideDinitrate,Isosorbide-5-MononitrateandNicorandilontheFrequencyofAnginaAttacksandVasoregulatingEndothelialFunctioninPatientsWithIschemicHeartDisease[J].Kardiologiia.2015.55(2):10-5.[81]SinghB,GargT,GoyalAK,RathG.Development,optimization,andcharacterizationofpolymericelectrospunnanofiber:anewattemptinsublingualdeliveryofnicorandilforthemanagementofanginapectoris[J].ArtifCellsNanomedBiotechnol.2016.44(6):1498-1507.[82]YamamotoK,MatsusueY,HoritaS,etal.Nicorandil-inducedoralulceration:reportof3casesandreviewoftheJapaneseliterature[J].OralSurgOralMedOralPatholOralRadiolEndod.2011.112(6):754-759.[83]ColvinHS,BarakatT,MoussaO,etal.Nicorandilassociatedanalulcers:anestimateofincidence[J].AnnRCollSurgEngl.2012.94(3):170-172.-38- 综述[84]LeeMT,LinHY,LeeSH,etal.Riskofskinulcerationsassociatedwithoralnicorandiltherapy:apopulation-basedstudy[J].BrJDermatol.2015.173(2):498-509.[85]ZhuWL,ShanYD,GuoJX,etal.Double-blind,multicenter,active-controlled,randomizedclinicaltrialtoassessthesafetyandefficacyoforallyadministerednicorandilinpatientswithstableanginapectorisinChina[J].CircJ,2007,71(6):826-833.[86]SizovaZM,ZakharovaVL,KozlovaNV,KuchkinaTS.InfluenceofthePotassiumChannelsActivatorNicorandiltotheQualityofLifeinPatientsWithIshemicHeartDiseaseandStableAnginaPectoris[J].Kardiologiia.2016.56(6):26-31.[87]PatelDJ,PurcellHJ,FoxKM.CardioprotectionbyopeningoftheK(ATP)channelinunstableangina.Isthisaclinicalmanifestationofmyocardialpreconditioning?Resultsofarandomizedstudywithnicorandil.CESAR2investigation.ClinicalEuropeanstudiesinanginaandrevascularization[J].EurHeartJ.1999.20(1):51-57.[88]DanaA,YellonDM.ATPdependentK+channel:anoveltherapeutictargetinunstableangina[J].EurHeartJ.1999.20(1):2-5.[89]张文俊,周旭晨,王俊等.尼可地尔联合单硝酸异山梨酯治疗不稳定型心绞痛临床疗效和安全性分析[J].中国医药导报.2013.10(13):78-79+82.[90]KishidaH,TadaY,TetsuohY,etal.Anewstrategyforthereductionofacutemyocardialinfarctioninvariantangina[J].AmHeartJ.1991.122(6):1554-1561.[91]KishidaH,MuraoS.Effectofanewcoronaryvasodilator,nicorandil,onvariantanginapectoris[J].ClinPharmacolTher.1987.42(2):166-174.[92]LeeKH,KimSH,LimHE,etal.Effectivenessofintravenousadministrationofnicorandilinapatientwithvariantanginarefractorytocontinuousintravenousnitroglycerin[J].IntJCardiol.2007.120(1):9-12.[93]PatelMR,PetersonED,DaiD,etal.Lowdiagnosticyieldofelectivecoronaryangiography[J].NEnglJMed.2010.362(10):886-95.[94]MontalescotG,SechtemU,AchenbachS,etal.2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease:theTaskForceonthemanagementofstablecoronaryarterydiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology[J].EurHeartJ.2013.34(38):2949-3003.[95]张运,陈韵岱,傅向华等.冠状动脉冠血管冠病诊断和治疗的中国专家共识[J].中国循环杂志.2017.32(05):421-430.[96]KatohM,TakedaN,ArimotoT,etal.Bevacizumab-RelatedMicrovascularAnginaandItsManagementwithNicorandil[J].IntHeartJ.2017.58(5):803-805.[97]吕岩,贾大林.尼可地尔治疗心脏X综合征的效果[J].心脏杂志.2016.28(01):64-65+74.-39- 华北理工大学硕士学位论文[98]安国霞,柴颖儒.尼可地尔对冠血管性心绞痛患者的疗效观察[J].临床医药实践.2018.27(01):8-11.[99]HirohataA,YamamotoK,HiroseE,etal.NicorandilpreventsmicrovasculardysfunctionresultingfromPCIinpatientswithstableanginapectoris:arandomisedstudy[J].EuroIntervention.2014.9(9):1050-1056.[100]DemirB,ÖnalB,ÖzyazganS,etal.DoesInflammationHaveaRoleinthePathogenesisofCardiacSyndromeX?AGenetic-BasedClinicalStudyWithAssessmentofMultipleCytokineLevels[J].Angiology.2016.67(4):355-363.[101]OkyayK,YilmazM,YildirirA,etal.Relationshipbetweenneutrophil-to-lymphocyteratioandimpairedmyocardialperfusionincardiacsyndromeX[J].EurRevMedPharmacolSci.2015.19(10):1881-1887.[102]LiangKW,SheuWH,LeeWJ,etal.Differentialexpressionofcirculatingvascularcelladhesionmolecule-1insubjectswithcoronaryarterydiseaseandcardiacsyndromeXwithoutknowndiabetesmellitus[J].Biomarkers.2017.22(8):798-804.[103]LanzaGA,ParrinelloR,FigliozziS.Managementofmicrovascularanginapectoris[J].AmJCardiovascDrugs.2014.14(1):31-40.[104]张莉,安军,李惠娟.尼可地尔治疗心力衰竭的Meta分析[J].中国循证心血管医学杂志.2014.6(02):136-140.[105]姚峰,刘波,刘敏,张苏川.尼可地尔治疗慢性缺血性心肌病患者心力衰竭的临床疗效观察[J].中国临床医生杂志.2016.44(01):30-32.[106]黄伟胜,罗森华,罗伟祥.尼可地尔对慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者的临床疗效及安全性研究[J].实用医学杂志.2016.32(15):2544-2547.[107]WangS,FanY,FengX,etal.Nicorandilalleviatesmyocardialinjuryandpost-infarctioncardiacremodelingbyinhibitingMst1[J].BiochemBiophysResCommun.2018.495(1):292-299.[108]中国急性心力衰竭急诊临床实践指南(2017)[J].临床医学研究与实践.2018.3(02):201.[109]IshiharaS,KogaT,KasedaS,etal.Effectsofintravenousnicorandilonthemid-termprognosisofpatientswithacuteheartfailuresyndrome[J].CircJ.2012.76(5):1169-1176.[110]ShirakabeA,HataN,YokoyamaS,etal.Efficacyandsafetyofnicorandiltherapyinpatientswithacuteheartfailure[J].JCardiol.2010.56(3):339-347.[111]HaradaK,YamamotoT,OkumuraT,etal.Intravenousnicorandilfortreatmentoftheurgentphaseacuteheartfailuresyndromes:Arandomized,controlledtrial[J].EurHeartJAcuteCardiovascCare.2017.6(4):329-338.[112]KasamaS,ToyamaT,FunadaR,etal.Effectsofaddingintravenousnicorandiltostandardtherapyoncardiacsympatheticnerveactivityandmyocytedysfunctioninpatientswithacutedecompensatedheartfailure[J].EurJNuclMedMolImaging.2015.42(5):761-770.[113]吕树铮,汪国忠.冠心病多支病变的血管重建治疗的选择PCI还是CABG[J].中国心血管杂志.2009.-40- 综述14(02):86-87.[114]SahaKK,KumarA,DevalMM,etal.NicorandilInfusionDuringOff-PumpCoronaryArteryBypassGraftingReducesIncidenceofIntra-aorticBalloonPumpInsertion[J].Innovations(Phila).2016.11(2):123-7.[115]KimuraN,KawahitoK,AdachiK,etal.Effectsofintra-coronaryandintra-graftadministrationofnicorandilforcoronaryspasmaftercoronaryarterybypassgrafting[J].KyobuGeka.2006.59(1):71-73.[116]李景文,刘凯,龙村.尼可地尔+阜外改良器官保护液对冠状动脉旁路移植术大隐静脉血管桥舒张功能的影响[J].中国血液流变学杂志.2007.(03):405-407.[117]HegdeA,AmariaT,MandkeA,MandkeNV.ComparativestudyofperioperativeinfusionofdiltiazemandnicorandilonmyocardialprotectionduringOPCABsurgery[J].AnnCardAnaesth.2005.8(1):49-54.[118]-41- 华北理工大学硕士学位论文结论1尼可地尔可改善急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者心绞痛发作程度、恶性心律失常发生率以及左心室功能，可改善患者生活质量及预后。2尼可地尔可降低ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者因严重心绞痛再入院发生率，但对术后6个月内急性心肌再梗死、再次血运重建、全因死亡心血管事件无明显效果。-42- 附录ASF-36健康量表附录ASF-36健康量表1、总躯来讲，您的健康状况是：①非常好②很好③好④一般⑤差2、跟1年以前比您觉得自己的健康状况是：①比1年前好多了②比1年前好一些③跟1年前差不多④比1年前差一些⑤比1年前差多了健康和日常活动3、以下这些问题都和日常活动有关。请您想一想，您的健康状况是否限制了这些活动？如果有限制，程度如何？（1）重躯力活动。如跑步举重、参加剧烈运动等：①限制很大②有些限制③毫无限制（2）适度的活动。如移动一张桌子、扫地、打太极拳、做简单躯操等：①限制很大②有些限制③毫无限制（3）手提日用品。如买菜、购物等：①限制很大②有些限制③毫无限制（4）上几层楼梯：①限制很大②有些限制③毫无限制（5）上一层楼梯：①限制很大②有些限制③毫无限制（6）弯腰、屈膝、下蹲：①限制很大②有些限制③毫无限制（7）步行1500米以上的路程：①限制很大②有些限制③毫无限制（8）步行1000米的路程：①限制很大②有些限制③毫无限制（9）步行100米的路程：①限制很大②有些限制③毫无限制（10）自己洗澡、穿衣：①限制很大②有些限制③毫无限制4、在过去4个星期里，您的工作和日常活动有无因为身躯健康的原因而出现以下-43- 华北理工大学硕士学位论文这些问题？（1）减少了工作或其他活动时间：①是②不是（权重或得分依次为1，2；下同）（2）本来想要做的事情只能完成一部分：①是②不是（3）想要干的工作或活动种类受到限制：①是②不是（4）完成工作或其他活动困难增多（比如需要额外的努力）：①是②不是5、在过去4个星期里，您的工作和日常活动有无因为情绪的原因（如压抑或忧虑）而出现以下这些问题？（1）减少了工作或活动时间：①是②不是（2）本来想要做的事情只能完成一部分：①是②不是（3）干事情不如平时仔细：①是②不是6、在过去4个星期里，您的健康或情绪不好在多大程度上影响了您与家人、朋友、邻居或集躯的正常社会交往？①完全没有影响②有一点影响③中等影响④影响很大⑤影响非常大7、在过去4个星期里，您有身躯躯痛吗？①完全没有躯痛②有一点躯痛③中等躯痛④严重躯痛⑤很严重躯痛8、在过去4个星期里，您的身躯躯痛影响了您的工作和家务吗？①完全没有影响②有一点影响③中等影响④影响很大⑤影响非常大您的感觉9、以下这些问题是关于过去1个月里您自己的感觉，对每一条问题所说的事情，您的情况是什么样的？（1）您觉得生活充实：-44- 附录ASF-36健康量表①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（2）您是一个敏感的人：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（3）您的情绪非常不好，什么事都不能使您高兴起来：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（4）您的心理很平静：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（5）您做事精力充沛：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（6）您的情绪低落：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（7）您觉得筋疲力尽：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（8）您是个快乐的人：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉（9）您感觉厌烦：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉10、不健康影响了您的社会活动（如走亲访友）：①所有的时间②大部分时间③比较多时间④一部分时间⑤小部分时间⑥没有这种感觉总躯健康情况11、请看下列每一条问题，哪一种答案最符合您的情况？（1）我好象比别人容易生病：-45- 华北理工大学硕士学位论文①绝对正确②大部分正确③不能肯定④大部分错误⑤绝对错误`（2）我跟周围人一样健康：①绝对正确②大部分正确③不能肯定④大部分错误⑤绝对错误（3）我认为我的健康状况在变坏：①绝对正确②大部分正确③不能肯定④大部分错误⑤绝对错误（4）我的健康状况非常好：①绝对正确②大部分正确③不能肯定④大部分错误⑤绝对错-46- 致谢致谢时光飞逝，研究生三年时光马上要结束了。回首三年，发现自己收获了很多，成长了很多，衷心地感谢所有帮助、支持、关心我的人。首先感谢我的导师张琦教授，一直以来，无论在临床学习还是个人生活上都给予我关心和照顾。导师学识渊博，教学严谨，工作一丝不苟，时时刻刻激励着我，是我工作、学习的榜样。您的悉心指导和严格要求使我顺利完成学业！在此，谨向恩师表示我最诚挚的感谢和最崇高的敬意。衷心感谢在我课题研究中刘晓堃主任、杨静老师以及唐山市工人医院心内三科全躯老师对我学习上和生活中的指导和帮助；感谢研究生生涯中所有关心、帮助我的师兄师姐、师弟师妹及同学们。衷心感谢参与本研究的患者及家属，谢谢他们的支持与积极配合。最后，感谢对本文进行评审并提出宝贵意见的各位专家!-47- 华北理工大学硕士学位论文导师简介张琦，男，1976年8月生，汉族，河北唐山人；医学博士，主任医师2006-2009首都医科大学，获医学博士学位；2009-2012河北医科大学临床医学博士后流动站，博士后；2010-2015唐山市工人医院心内科，副主任医师2015至今唐山市工人医院心内科，主任医师近年来，发表论文40余篇，其中SCI收录7篇，出版专著2部；先后主持河北省级课题2项，获河北省科技进步二等奖1项、唐山市科技进步一等奖1项。-48- 作者简介作者简介张阳，女，1991年10月出生，汉族，出生于河北省保定市高碑店市；医学学士。个人经历：2010年9月—2015年7月，就读于河北医科大学，获得医学学士学位2015年9月—2018年6月，就读于华北理工大学，攻读内科学硕士学位2016年9月—2019年6月，于唐山市工人医院进行河北省职业医师规范化培训在学期间发表论文和著作：张阳,杨静,曹丽红.尼可地尔在急性心肌梗死应用进展[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(24):4735,4738.科研成果和奖励：2015年华北理工大学学业奖学金三等奖2016年华北理工大学学业奖学金三等奖2017年华北理工大学学业奖学金二等奖联系方式：-49- 华北理工大学硕士学位论文学位论文数据集尼可地尔；急性心肌梗死；多支血管病变；生活质量［受控主题词］R541.4320.24102018326062公开［资助基金项目编号］华北理工大学硕士尼可地尔在急性ST段抬高型心肌梗死合并多支病变疗效中文观察资源形式：［文本（）］√［图像（）］√［视频（）］［音频（）］［其他（）］推荐形式application/msword;application/pdf张阳华北理工大学10081内科学心血管病学3年2018年月5张琦教授华北理工大学附属唐山市工人医院华北理工大学唐山医学硕士2018A4注：共37项，其中标明（可选）项可不项，必项数据24项。-50-