脑硬膜动脉血管融通术治疗儿童烟雾病长期疗效

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分类号：密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文脑硬膜动脉血管融通术治疗儿童烟雾病长期疗效Ｅｎｃｅｈａ－－－ｎａｎＰｅｄＭｏｐｌｏｄｕｒｏａｒｔｅｒｉｏｓｙｇｉｏｓｉｓｆｏｒｉａｔｒｉｃｙａｍｏｙａＤｉｓｅａｓｅ：Ｌｏｎ－ｔｅｒｍ－ｇＦｏｌｌｏｗｕｐ张勇指导教师姓名段炼教授安徽医科大学解放军３０７临床学院申请学位级别硕士专业名称外科学（神经外科）－提交论文日期２０－０５－３０论文答辩日期２０１８０５－２９１８学位授予单位和日期安徽医科大学２０－０６１８答辩委员会主席肖序仁评阅人２０１８年０５月 安徽医科大学学位论文脑硬膜动脉血管融通术治疗儿童烟雾病长期疗效Encephalo-duro-arterio-synangiosisforPediatricMoyamoyaDisease:Long-termFollow-up作者姓名张勇指导教师段炼学科专业外科学（神经外科）研究方向脑血管疾病的诊断与治疗论文工作时间2016年3月至2018年3月2018年05月 学号：1545011042学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。学位论文作者签名：日期：学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入CNKI《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名：导师签名：日期：日期： 目录目录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1中英文词汇对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3中文摘要（关键词）⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5英文摘要（关键词）⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9引言（前言）⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9对象与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50综述及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯571 中英文词汇对照表缩略词英文中文MMDMoyamoyaDisease烟雾病EDASEncephalo-duro-arterio-synangios脑硬膜动脉血管融通术EMSEncephalo-myo-synangios脑颞肌贴敷术EDAMSEncephaloduroarteriomyosynangios脑硬膜动脉颞肌贴敷术EDAMPSEncephalo-duro-arterio-myo-periosteal-synangios脑硬膜颞肌动脉骨膜血管融通术MCBHMultipleCranialBurrHole颅骨多处钻孔术EIABExtracranial-intracranialarterialbypass颅内外动脉搭桥术ICAInternalCarotidArtery颈内动脉STAArteriaeTemporlisSuperficialis颞浅动脉MCAMiddleCerebralArtery大脑中动脉ACAAnteriorCerebralArtery大脑前动脉PCAPosteriorCerebralArtery大脑后动脉MRIMagneticResonanceImaging磁共振成像DSADigitalSubtractionAngiography数字减影血管造影MRAMagneticResonanceAngiography磁共振血管造影SPECTSingle-photonEmissionComputedTomography单光子发射计算机体层摄影CTComputerizedTomography电子计算机断层扫描MR灌注MRPerfusion-weightedImaging核磁灌注CT灌注ComputedTomographyPerfusionCT灌注TCDTranscranialDoppler经颅多普勒超声3 CBFCerebralBloodFlow脑血流量bFGFBasicFibroblastGrowthFactor碱性成纤维细胞生长因子VEGFVascularEndothelialCellGrowthFactor血管内皮细胞生长因子PDGFPlateletDerivedGrowthFactor血小板衍生生长因子EPCsEndothelialProgenitorCells内皮祖细胞SPCsSmoothMuscleCell平滑肌细胞AChAAnteriorChoroidalArtery前脉络膜动脉PComAPosteriorCommunicatingArtery后交通动脉4 脑硬膜动脉血管融通术治疗儿童烟雾病长期疗效中文摘要[目的]烟雾病（MoyamoyaDisease,MMD）是一种慢性闭塞性的脑血管病，目前主要的治疗方法为颅内外血管重建术,大体分为直接、间接和联合重建术。儿童是烟雾病高发人群，脑硬膜动脉血管融通术（Encephalo-duro-arterio-synangiosis,EDAS）是间接血管重建术的一种，广泛应用于儿童烟雾病的治疗。然而，关于EDAS治疗儿童烟雾病的长期疗效，目前报道多为小样本、随访周期较短的研究。我中心是国内治疗烟雾病中心之一，本研究选取本中心早期（10年前）治疗的儿童烟雾病患者，并进行随访，探索EDAS治疗儿童烟雾病的长期预后，并分析影响长期预后的相关因素。[方法]筛选2002年1月-2017年12月（随访周期≥10年）在我中心确诊为烟雾病、年龄＜18岁、接受EDAS治疗、且临床资料较全的儿童患者。收集、统计患者的基本信息、临床、影像学资料，并对患者进行随访。使用术后复查造影评估重建侧枝代偿等级，随访时神经功能状态和术后恢复效果评估患者长期疗效。分析患者血管重建术后侧枝代偿等级、长期恢复效果与临床特征的关系。[结果]本研究纳入115例符合条件的患者。男性62例、女性53例（男女比=1.16:1），首次发病的平均年龄7.3±4.0岁，13例（11.3%）患者有家族史。首次发病症状为短暂性脑缺血发作/头痛/脑梗塞/脑出血/其他分别有63/31/16/1/4例。术前铃木分期I/II/III/IV/V/VI分别有4/10/32/29/31/9例。115例患者共行232次手术，术后出现并发症7例（3%）。62例（54%）患者的114侧手术半球在术后行脑血管造影复查。复查周期平均为36.5个月，其中111侧（96.49%）大脑半球均见明显代偿，重建侧枝代偿优秀/良好/一般分别为：65（57.02%）/26（22.81%）/20（17.54%）侧。术前观察周期短、铃木分期较高、有卒中的患者重建侧枝等级更高（P＜0.05），而发病年龄、首发症状等其他因素与重建侧枝等级相关性无统计学意义。长期随访共得到100例患者资料，平均随访周期124.4个月，随访时5 67/25/4/4例患者恢复优秀/良好/一般/较差。长期随访过程共发生4例脑卒中事件（3例脑梗塞，1例脑出血并死亡），年平均卒中率为0.33%，92%患者术后无明显功能障碍，术后10年mRS评分较术前明显改善（p=0.032）。术前铃木分期低、年龄较大、无卒中的患者临床预后更好（p＜0.05），术前观察周期、重建侧枝等级与长期临床预后相关性无统计学意义。[结论]脑硬膜动脉血管融通术治疗儿童烟雾病安全，且长期预后好，可以有效降低再发卒中风险，改善患者神经功能状态。大脑缺血程度重的患者EDAS术后重建侧枝代偿范围更大，脑功能更加完善的患者长期的预后更好，术后重建侧枝代偿等级与患者长期预后程度不相关。年龄＜3岁的患者手术风险较高，预后较差。【关键词】烟雾病脑硬膜动脉血管融通术儿童长期疗效6 Encephalo-duro-arterio-synangiosisforPediatricMoyamoyaDisease:Long-termFollow-upStudyAbstractObjectiveMoyamoyadisease(MMD)isachronicocclusivecerebrovasculardisease.RevascularizationsurgeryforsymptomaticMMDisconsideredthestandardtreatmentforpreventingfurtherstroke.Oneofthepeaksofincidencearechildren,andindirectrevascularizationwaschosentoperform.Encephalo-duro-arterio-synangiosis(EDAS)ispopularinpediatricpatientsasanindirectrevascularization.However,therearefewlong-term,large-samplefollow-upstudiesofEDASforpediatricMMD.OurinstitutionisoneofthecenterforthetreatmentofMMD.Sothisstudyselectedpatientstreated10yearsagoatourinstitution,tosummarizethelong-termeffectofEDASinthetreatmentofpediatricMMD,andinvestigatefactorsinfluencingclinicaloutcomesafterEDAS.MethodsAretrospectivestudywascarriedoutfocusingonpatientswithMMD,<18yearsofagetreatedusingEDASbetween2002and2007atourinstitution.Clinicalfeatures,angiographicfindings,andclinicaloutcomeswereanalyzed.TheKaplan-MeiermethodwasusedtoestimatestrokeriskafterEDAS.Predictorsofneurologicaloutcomewereassessed.ResultsWeinitiallyselected115patients,themeanageatsymptomonsetwas7.3±4.0years.Familialoccurrencewas11.3%.Thefemaletomaleratiowas1:1.16.Theinitialsymptomsweretransientischemicattack(63),infarction(31),headache(16),hemorrhage(1),orelse(4).TheangiographicSuzukistageswere1(3.48%),2(8.70%),3(27.83%),4(25.22%),5(26.96%),and6(7.83%).Atotalof232EDASprocedureswereperformed,thepostoperativecomplicationsoccurredin7patients.Follow-up7 digitalsubtractionangiography(DSA)wasperformedin63(54%)patients(atameanof36.5±32.9months),andabout111hemispheresshowedobviousresults.Excellentneovascularizationwasachievedin65hemispheres(57.02%),goodin26(22.81%),andfairin20(17.54%).NeovascularizationshowedsignificantcorrelationswithSuzukistageandpreoperativestroke(p<0.05).Clinicalfollowupwasavailablein100patientsforameanintervalof124.4±10.5months.Theoverallfinalclinicaloutcomewasexcellentin67%,goodin25%,fairin4%,andpoorin4%.Cerebrovasculareventsoccurredin4patients.Theannualriskofstrokewas0.33%.Anindependentlifewithnosignificantdisabilitywasreportedby92%ofpatients.GoodoutcomecorrelatedwithlowSuzukistage,olderchildrenandthosewithoutpreoperativestrokehadbetterclinicaloutcomes(p<0.05).ConclusionsOnthebasialong-termfollowupdata,EDASisaneffectiveandsafetreatmentoptionforpediatricMMD,andcanreducetheriskofsubsequentneurologiceventsandimprovethequalityoflife.Theriskofischemia-relatedcomplicationswashigherinyoungerpatients,andolderchildrenshowedbetteroutcome.Compensationwasgreaterwithmoreprominentcerebralischemia.Thelong-termclinicaloutcomelargelydependedonthepresenceandextentofpreoperativestroke.KeywordsMoyamoyaDisease/Encephaloduroarteriosynangiosis/Pediatric/Long-termOutcome8 脑硬膜动脉血管融通术治疗儿童烟雾病长期疗效1、引言(前言)烟雾病（MoyamoyaDisease,MMD）是非动脉硬化或炎性改变所致的，颈内动脉（InternalCarotidArtery,ICA）末端包括大脑中动脉（MiddleCerebralArtery,MCA）和（或）大脑前动脉（AnteriorCerebralArtery,ACA）慢性、进行性狭窄或闭塞，并伴有脑底出现异常扩张的穿支动脉，因病理性血管网在脑血管造影[1,2]时形似烟雾而得名。儿童是烟雾病高发人群，主要表现为反复的短暂性脑缺血[1-5]发作和脑梗塞症状。烟雾病病因不清，目前尚无针对病因的根治方法。有研究指出药物治疗尚不[6]能有效逆转或稳定病情，而颅内外血管重建手术，通过改善患者脑血流动力学，[2,7]增加脑血流储备，可以降低脑出血或脑缺血事件发生的风险，是目前治疗烟雾病的主要措施。血管重建术大体分为直接重建术、间接重建术以及联合重建术。因儿童血管较细、手术操作较复杂，手术时间长等原因，直接重建术实施相对困[7]难，挑战难度高，故儿童烟雾病患者多采用间接血管重建术。间接术式有脑硬膜颞浅动脉血管融通术（Encephalo-duro-arterio-synangios,EDAS）、脑-颞肌贴敷术（Encephalo-myo-synangios,EMS）、脑硬膜动脉颞肌血管融通术（Encephalo-duro-arterio-myo-periosteal-synangios,EDAMS）、脑硬膜颞肌动脉骨膜血管融通术（EDAMPS）、颅骨多处钻孔术（MultipleCranialBurrHole,[8]MCBH）等。但目前没有报道明确指出哪种术式效果更好。EDAS是我中心实施的主要术式，在儿童组，占90%以上，这种术式操作相对简单、手术时间短、创伤相对小，可最大程度避免破坏自发形成的代偿血管，手术风险相对更低。[9]烟雾病是一种进展性疾病，尤其是儿童患者，进展较快。回顾文献，关于EDAS治疗儿童烟雾病的报道，目前多为小样本量、短期的随访研究（表1），缺少大样本、长期随访的研究来反映EDAS治疗儿童烟雾病的长期疗效。9 表1既往参考文献报道例数与随访时间.Tab1Thenumberofcasesandfollow-upperiodinliterature.作者发表年份随访例数随访时间（年）本研究11510.3[69]KarasawaJ,etal.19921049.6[70]Adelson,etal.19953410[50]ChoiJU,etal.1997362.4525.6[62]IshikawaT,etal.1997346.6[93]HirotsuneN,etal.19971710[94]OhtakiM,etal.1998106.7[95]KimSK,etal.20002802.8[21]KimSK,etal.2002673.7921.8[54]IsonoM,etal.2002118.3[55]ScottRM,etal.20041435.1[96]DarwishB,etal.2005166.2[97]KimDS,etal.2007240.3-5[98]ParkJH,etal.2007171[99]FujimuraM,etal.200892[100]HankinsonTC,etal.2008123.9[72]KimSK,etal.20104103.610 [101]PhiJH,etal.2011657.6[16]Bao,etal.20152884.3本中心是国内治疗烟雾病中心之一，已收治烟雾病患者5000余例，手术8000余例。在临床诊治的同时，收集保存了完整的临床及影像学资料，并对患者进行连续的随访工作。其中儿童患者1000余例，手术治疗10年以上100余例，与既往文献报道相比，样本量更大，随访期更长，术后长期疗效更具参考价值。本研究回顾分析2002年-2007年在我中心行EDAS术治疗的儿童烟雾病患者，随访患者的长期临床预后，并对结果进行分析与讨论。探索EDAS治疗儿童烟雾病的安全性及长期手术疗效，以及分析影响长期预后的影响因素。2、对象和方法2.1研究对象本研究选取2002年1月至2007年12月在解放军第307医院神经外科就诊，确诊为烟雾病，年龄＜18岁，且行EDAS治疗的烟雾病患者。[10]诊断标准参考日本厚生省1997年烟雾病诊疗指南，即脑血管造影（DigitalSubtractionAngiography,DSA）或磁共振血管造影（MagneticResonanceAngiography,MRA）表现符合以下条件：（i）颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞；（ii）在狭窄或者闭塞血管附近出现异常脑血管网；（iii）双侧均符合（i）和（ii）的表现。本研究中有2例患者因年龄较小未行脑血管造影，根据磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）和MRA特点诊断为烟雾病。10例单侧烟雾病患者也纳入研究中。排除合并其他疾病的患者。如：唐氏综合征、系统性血管炎、甲状腺功能亢进症、神经纤维瘤病、钩端螺旋体感染或头部放射治疗的患者。2.2资料收集11 收集入组患者的一般资料、临床特征及影像学资料，包括：年龄、性别、籍贯、首发症状、首发时间、家族史、过敏史、诊断、手术时间、手术并发症、术前术后改良Rankin评分（mRS，表2）、复查时间及复查结果、随访时间及结果。所有资料收集工作均在2017年10月前完成。表2改良Rankin评分。Tab2TheModifiedRankinScale.表现评分完全无症状0尽管有症状，但无明显功能障碍，能独立完成日常生活中的所有工作1轻度残疾，不能完成疾病前所有活动，但不需要帮助，能照料自己的日常生活2中度残疾，能独立行走，但日常生活中需要部分帮助3中重度残疾，不能独立行走，日常生活需要别人帮助4重度残疾，卧床，二便失禁，日常生活完全依赖别人52.3影像学检查本组患者术前常规行头颅MRI、MRA、MR脑血流灌注、以及全脑血管造影术检查，明确颅内血管病变及脑血流动力学变化情况。对于无法行核磁共振检查的患者，行电子计算机断层扫描（ComputerizedTomography,CT）、单光子发射计算机体层摄影（Single-photonEmissionComputedTomography,SPECT）或氙-CT灌注成像检查，明确有无脑梗塞及脑血流动力学受损。在术前有MRI、CT影像学检查证实的脑梗塞或出血定义为术前卒中。[11]全脑血管造影术采用Seldinger法经股动脉穿刺，插入导管鞘与造影导管，分别行主动脉弓、双侧颈总动脉+颈内动脉+颈外动脉、双侧椎动脉造影（正侧位）。12 完毕后拔出导管鞘，动脉压迫器加压包扎，下肢制动6小时，观察皮温与足背动脉搏动情况。行MRA检查的扫描层面包含颈内动脉海绵窦段、Willis环、大脑中动脉、大脑前动脉以及大脑后动脉（PosteriorCerebralArtery,PCA）。所有影像学检查结果由2位5年以上工作经验的主治医师阅片，意见出现分[12,13]歧时由第三位高级别医师决定。根据Suzuki和Takakam提出的铃木分期，将患者术前颅内血管病变的造影表现分为6期，即：I期（颈内动脉末端狭窄）：颈内动脉鞍上端（大脑中动脉、大脑前动脉）狭窄，无其他异常表现；II期（烟雾状血管出现）：颈内动脉末端狭窄，颅底出现异常的烟雾状血管；III期（烟雾状血管增多）：颈内动脉进一步狭窄，累积大脑中动脉和（或）大脑前动脉，烟雾状血管更加明显；IV期（烟雾状血管衰减）：颈内动脉末端及其分支闭塞，烟雾状血管开始减少，可出现颅内外的侧枝循环；V期（烟雾状血管减少）：闭塞血管较IV期进一步加重，烟雾状血管较IV期进一步减少，侧枝代偿进一步加强；VI期（烟雾状血管消失）：颈内动脉及其分支完全闭塞，烟雾状血管完全消失。双侧病变以较高的一侧为准。[14]对于无法行全脑血管造影术的患者，我们采用磁共振血管造影分级（表3）。表3基于磁共振血管造影结果的烟雾病分期评分系统。Tab3AscoringsystemformoyamoyadiseasebasedonMRA.MRA结果分数1、颈内动脉正常0C1段狭窄1C1段信号中断2颈内动脉消失313 2、大脑中动脉正常0M1段狭窄1M1段信号中断2大脑中动脉消失33、大脑前动脉A2段及其远端正常0A2段及其远端信号减少1大脑前动脉消失24、大脑后动脉P2段及其远端正常0P2段及其远端信号减少1大脑后动脉消失2MRA总分MRA分期0-112-425-738-1042.4手术治疗所有手术方案均由同一主任医师制定、同一手术组完成，手术指针为：（1）根据DSA或MRI+MRA表现明确诊断为烟雾病；（2）有脑缺血或脑出血的临床表现；（3）核磁灌注、CT灌注或SPECT检查结果显示脑血流灌注缺损的。根据患者临床14 表现，先行症状较重一侧，双侧大脑半球缺血程度相同时，先行优势大脑半球侧，一般三个月后再行对侧手术，双侧术后半年行全脑血管造影术复查重建血管代偿效果，根据患者情况，决定是否行枕部手术。[17]入组患者均行脑硬膜动脉血管融通术治疗，手术主要步骤为：（1）沿着术前标记的颞浅动脉走形切开头皮，暴露并游离颞浅动脉，要注意避免损伤动脉；（2）距离颞浅动脉5mm处平行切开帽状腱膜，使暴露出的动脉整条附着上腱膜条，游离带颞浅动脉的腱膜条；（3）直线切开并剥离颞肌与骨膜，显露颅骨，做开颅术，取大小平均为3*7cm的椭圆形骨瓣，顺骨瓣长轴剪开条形硬脑膜（约为3*6.5cm）；（4）将带颞浅动脉的腱膜条与剪开的硬脑膜边缘缝合，硬膜表面的出血使用双击电凝，覆盖可吸收止血材料。（5）还纳骨瓣，逐层缝合肌肉、筋膜、皮肤组织。缺血部位在大脑中动脉供血区时选取颞浅动脉（顶支或额支）作为供血动脉，当病变累积大脑后动脉，大脑后动脉供血区存在灌注不足时，选取枕动脉作为供血动脉。2.5围手术期管理[18]所有患者根据儿童补液原则在手术前后予以补液。为降低围术期急性脑梗塞发生的风险，术中动脉血气二氧化碳分压严格控制在33-36mmHg；收缩压严格维[7,19,20]持在100-120mmHg。对于儿童患者术后予以镇痛处理，在我中心，使用盐酸右美托咪定（0.5µg/kg/h）控制手术引起的疼痛。当出现新发的急性脑梗死时，使用神经保护剂、适当的脱水治疗、面罩吸氧、卧床休息。若出现硬膜外或硬膜下出血，脑组织明显受压的迹象，则行外科手术清除血肿，防止继发性缺血事件发生。2.6临床复查我中心要求患者双侧术后半年入院复查，行MRI+MRA、经颅多普勒超声、脑血管造影等检查，了解新建侧枝代偿程度、颅内血流动力学变化情况，并对患者进行mRS神经功能评分。明确手术疗效。15 [15]手术后重建血管等级参考Matsushima等提出方法，根据复查造影手术重建血管代偿范围占大脑中动脉供血区面积比例分为3级（图1）：一级（一般）：重建血管代偿范围小于大脑中动脉供血区三分之一；二级（良好）：重建血管代偿范围介于大脑中动脉供血区三分之一与三分之二之间；三级（优秀）：重建血管代偿范围大于大脑中动脉供血区三分之二。图1.不同等级的重建血管代偿范围示意图。Fig1Thedevelopmentofcollateralcirculationofthemiddlecerebralartery(MCA)throughthebypasswasgradedaccordingtoasystemdescribedbyMatsushimaetal.在术后30天以内出现神经功能持续障碍持续24小时以上，有MRI、CT影像学检查结果的脑梗塞或出血定义为手术并发症；术后30天以上发生的脑卒中为术[16]后卒中。2.7临床随访本研究通过门诊或住院复查、电话和信件的问卷形式对入组的患者进行随访，所有随访工作根据统一制定的问卷进行。根据患者术后临床症状恢复情况分为4[21]级，优秀：术前症状完全消失，无神经功能能障碍；良好：术前症状完全消失，16 但是遗留轻微功能障碍；一般：术后症状仍发作，但较前减少；差：术前症状未改善加重。同时使用改良Rankin评分量表衡量患儿随访时脑卒中后的神经功能[22]恢复状况，即：0分，完全无症状；1分，尽管有症状，但无明显功能障碍，能独立完成日常生活中的所有工作；2分，轻度残疾，不能完成疾病前所有活动，但不需要帮助，能照料自己的日常生活；3分，中度残疾，能独立行走，但日常生活中需要部分帮助；4分，中重度残疾，不能独立行走，日常生活需要别人帮助；5分，重度残疾，卧床，二便失禁，日常生活完全依赖别人。2.7数据分析本研究将年龄、时间等连续变量资料根据四分位数分为4组，换算成分类变量进行统计分析。使用卡方检验分析各因素与重建侧枝血管代偿等级和远期临床预后的相关性；对有统计学意义的相关因素，再使用多元回归分析方法分析与代偿等级和临床预后的关系；使用t检验分析手术前mRS评分与手术后评分的差异；使用人年法计算年平均脑卒中风险；使用Kaplan-Meier法对累积无卒中生存率进行评估。定义p＜0.05有统计学意义。所有数据均使用SPSS19.0(SPSS,Inc.)Windows版本进行统计分析。3、结果3.1人口学特征从2002年1月至2007年12月，共有115名儿童患者在我中心确诊烟雾病并行脑硬膜动脉血管融通术治疗（表3）。本组患儿首次发病的平均年龄为7.3±4.0岁（1.21～17.37岁，具体年龄分布见图2）。其中男孩62名，女孩53名，比例为1.16：1。113名汉族，1名朝鲜族，1名满族儿童。13例（11.3%）患者有家族史（至少有1位血缘相关的直系亲属通过影像学检查确诊烟雾病）。17 图2.患儿年龄分布（主要分布在12岁以下）。Fig2Agegroup(year).3.2临床特征115例患者中，首次发病症状表现为短暂性脑缺血发作（TIA）共有63例（54.78%），表现为头痛的有31例（26.96%），首次发病即为脑梗塞的有16例（13.91%），3例患者表现为癫痫，1例表现为脑出血，1例无明显临床症状通过筛查诊断。37例（32.17%）患者就诊时存在不同程度的脑梗塞，表现为肢体运动障碍与感觉异常、语言功能障碍，6例患者在就诊前发生过出血性脑卒中。术前铃木分期主要集中在III期-V期，I期4例（3.48%），II期10例（8.70%），III期32例（27.83%），IV期29例（25.22%），V期31例（26.96%），VI期9例（7.83%）。10例患者为单侧发病，49例患者病变累积后循环。根据患者术前神经功能状态进行mRS评分,平均分0.79±1.08分（0-4分），其中0分66例，1分21例，2分20例，3分6例，4分3例。18 115例患者从首次发病到首次手术时间（观察期）平均为2.82±2.96年，只有28例（24.35%）患者在发病后半年内接受手术治疗，73例（63.48%）患者观察周期超过1年，其中23例（20%）患者观察期超过5年。85例（73.91%）患者首次就诊是存在误诊（未诊断烟雾病）或没有接受合适的治疗建议。18%的患者在观察期发生不同程度的脑梗塞，5例患者在观察期发生脑出血。表4115例烟雾病患者基本、临床资料。Tab4Clinicalfeaturesof115pediatricpatientswithMMD.特征分布首次发病年龄（岁）7.3±4.0(1.21-17.4)首次手术年龄（岁）10.1±3.7(2.3-17.9)观察周期（年）2.82±2.96(0.02-12.76)漏诊、误诊85例(73.9%)女孩53例(46.1%)家族史13例(11.3%)累计后循环49例(42.61%)单侧发病10例(8.69%)术前卒中29例(25.22%)首发症状短暂性脑缺血发作63例(54.78%)19 头痛31例(26.96%)脑梗塞16例(13.91%)癫痫3例(2.61%)脑出血1例(0.87%)无症状1例(0.87%)造影铃木分期（例）1/2/3/4/5/64/10/32/29/31/9改良Rankin评分（例）0-2106(92.17%)＞29(7.83%)3.3手术治疗115名患者共行232次EDAS手术，其中21例因单侧血管病变或已经自发形成侧枝代偿等原因只行一侧手术，94例患者行双侧手术，18名患儿因累及后循环行23次枕部手术。首次手术时平均年龄为10.1±3.7岁（范围为2.3-17.9岁）。围手术期出现并发症共7例次（3.01%）：1例硬膜外血肿，2例硬膜下血肿，1例蛛网膜囊肿，2例脑梗塞，1例TIA。对于出现脑梗塞与TIA的患者，予以强化补液（24小时低速输注）、面罩吸氧等治疗，病情稳定后常规补液。3例出现硬膜下或硬膜外因血肿较小，对脑组织未造成明显压迫，未予以特殊处理，保守治疗，血肿自行吸收。2例脑梗塞患者，手术时年龄均小于3岁，病情稳定后出院，其中一例出院时遗留重度功能障碍（mRS=4分），转康复医院继续治疗；另一例遗20 留轻度的功能障碍（mRS=2分）。其余5例患者出院时均恢复良好，未遗留明显的功能障碍症状。3.4造影复查115例患者中，62例（54%）患者的114侧手术半球，在术后进行了全脑血管造影术复查随访。本研究使用这62例患者（114侧手术半球）的数据进行有关手术重建血管代偿等级的统计与分析。62例患者复查造影的平均时间为术后36.5±32.9个月（4.13-129.93个月）。其中111侧（96.49%）半球均见明显代偿，65侧（57.02%）半球重建血管代偿优秀，代偿面积大于大脑中动脉供血区三分之一；26侧（22.81%）半球重建血管代偿良好，代偿面积介于大脑中动脉供血区三分之一到三分之二之间；20侧（17.54%）半球代偿一般，代偿面积小于于大脑中动脉供血区三分之一。仍有3侧大脑半球复查造影时重建血管未见明显代偿形成。1例患者行经颅多普勒超声（TranscranialDoppler,TCD）复查，检查结果提示：双侧颞浅动脉向颅内代偿明显。在使用卡方检验分析各因素与重建血管代偿等级关系时（表5），本研究发现从发病到接受治疗的观察周期、术前铃木分期以及和术前有无卒中与重建血管代偿等级相关，其它因素与重建血管代偿等级分析结果均无统计学意义。具体结果2如下：①观察周期越短，重建血管代偿等级越高（χ=21.479,p=0.028），②术2前铃木分期越高，重建血管代偿等级越高（χ=39.956,p=0.014），③术前存在2脑卒中的重建等级越高（χ=8.052,p=0.036），④首次发病的年龄（p=0.399）、手术的年龄（p=0.906）、首次发病症状（p=0.511）、单双侧（p=0.275）、累及后循环（p=0.558）与重建血管代偿等级相关性分析结果均无统计学意义。进一步将有意义的因素（观察周期、铃木分期和术前卒中）与重建血管代偿等级进行多元回归分析，统计分析结果表明模型无统计学意义（F=1.186,p=0.3276）。3.5长期临床预后本研究通过门诊、住院、电话、信件等形式对选取的115例患者进行了长期、连续的随访工作，最终收集到100例患者的长期随访结果，15例（13%）患儿失访。21 使用这100例患者的长期随访资料进行统计，并分析脑硬膜血管融通术后长期疗效的影响因素。100例患者随访时平均年龄为18.4±4.5岁，平均随访周期为124.4±10.5个月（108.4-154.9个月），中位数为123.3个月，67%的患者随访时间超过120个月。在整个随访周期中，所有患者年平均卒中率为0.33%/人·年，术后5年累计卒中风险为2.6%，10年累计卒中风险为3.5%（图3）。图3.患儿术后累计无卒中生存曲线Fig3Kaplan-Meierplotforcumulativesurvivalaftersurgeryinpediatricpatientstreatedusingsurgicalrevascularization.不幸的是仍然有4例患者在术后发生了脑血管事件。①患者1，首次发病时5岁，主要表现为短暂性脑缺血发作，术前铃木分期II期，在我中心行双侧脑硬膜22 颞浅动脉血管融通术，术后复查造影，重建血管代偿优秀，但是在术后第7年发生基底节区脑出血破入脑室，并死亡。②患者2，首次发病时12岁，主要表现为短暂性脑缺血发作，术前铃木分期VI期，mRS评分1分，行双侧脑硬膜颞浅动脉血管融通术，术后复查重建血管带偿良好，术后第2年发生颞-枕部的脑梗塞，但长期随访结果显示恢复良好，未遗留明显的神经功能障碍，mRS评分1分。③患者3，首次发病年龄2岁，同样主要表现为短暂性脑缺血发作，铃木分期III期，mRS评分0分，行双侧脑硬膜颞浅动脉血管融通术，在第3年发生脑梗塞，未来我院复查脑血管造影等检查，随访时恢复较差，遗留重度神经功能障碍，mRS评分4分。④患者4，首次发病时2岁，主要表现为短暂性脑缺血发作，术前铃木分期II期，mRS评分0分，在我院行一侧的脑硬膜颞浅动脉血管融通术，术后半年未行手术侧半球发生脑梗塞，未来我院复查及进一步治疗，随访时恢复一般，遗留中度神经功能障碍，mRS评分3分。（患者3、4术后以及出现脑梗塞后未来我院进行复查与进一步治疗，所有随访信息均有电话随访而得。）长期随访过程中，67%（67例）的患者术后恢复优秀，术前症状完全消失，无神经功能能障碍；25%（25例）患者术后恢复良好，虽然术前症状完全消失，但是遗留轻微功能障碍；4%（4例）患者术后恢复一般，在术后偶有症状仍发作，但较术前发作频率减少；4%（4例）患者术后恢复较差，与术前相比，症状未见改善反而加重。主要症状为短暂性脑缺血发作或头痛的患儿，有超过90%的在术后症状明显改善（具体见图4）。随访结果，只有8例患者mRS评分＞2分，6例患者评分增加。23 图4.部分特征患儿术后恢复情况。Fig4Clinicaloutcomeforeachsymptom.手术年龄小于3岁的患者有5例患者，其中2例患者因在术后第一个24小时发生脑梗塞，恢复较差；手术年龄大于3岁的患者中，91.3%的患者都恢复良好获优秀，4例恢复一般，只有1例恢复较差。在首次发病年龄小于3岁的小组中，只有5例患者恢复良好，9例恢复良好，26.3%（5/19）例患者恢复一般或较差。在对患者进行长期随访的过程中，我们根据患者随访时的神经功能状态，记录两次mRS评分（5年、10年）。92例（92%）患者在术后长期（10年）随访中没有、或轻度的神经功能障碍，可以独立生活，mRS评分在0-2分，3-4分有6例患者，2例死亡6分（1例因再出血死亡，另一例死亡原因排除疾病引起）。术后长期的mRS评分与术前mRS评分相比，28例患者，状态较术前评分改善，66例患者无变化，只有6例患者状态变差，评分变高。术后5年（短期）mRS评分平均0.61±1.18（0-6分），较术前下降，均值的差异无统计学意义（p=0.060）；术后10年（长期）mRS评分平均0.57±1.16（0-6分），与术前相比，明显下降（p=0.032，图5）。24 图5.不同阶段的mRS评分Fig.5ComparisonofclinicalstatusateachperiodscoredusingthemodifiedRankinScale.在使用卡方检验分析各因素与术后长期症状改善程度关系时（表5），本研究发现首次发病年龄、手术时年龄、术前铃木分期以及和术前有无卒中与重建血管代偿等级相关，其它因素与术后长期症状改善程度分析结果均无统计学意义。具22体结果如下：①首次发病年龄（χ=19.777，p=0.001）和手术（χ=18.697,p=0.001）时年龄越小，术后恢复越差，②术前铃木分期越高，术后长期症状改善程度越差2（χ=23.470,p=0.001），③术前存在脑卒中的患者，术后长期症状改善也越差2（χ=8.464,p=0.004），④从发病到手术的观察时间长短（p=0.769）、首次发病症状（p=0.129）、单/双侧（p=0.957）、累及后循环（p=0.950）与术后长期症状改善程度相关性分析结果均无统计学意义。进一步将有意义的因素（发病年龄、观察周期、铃木分期和术前卒中）与术后长期症状改善程度进行多元回归分析（F=1.186,p=0.3276，表6），模型结果示：术前年龄较大的，与术前没有发生卒中的长期的临床预后更好（b=0.067,p=0.00006;-b=0.541,p=0.0001）。25 从发病到手术的观察周期和术前铃木分期与长期的临床预后相关性无意义（b=0.047,p=0.077;-b=0.003,p=0.96）。表5卡方检验不同临床特征与重建侧枝和临床预后的关系。Table5Chi-squaretestanalysisoffactorspredictiveofcollateralcirculationandclinicaloutcomes。重建侧枝代偿临床预后特征22χ值P值χ值P值首发年龄4.0490.39919.7770.001观察周期21.4790.0281.18210.769手术年龄1.0240.90618.6790.001首发症状2.3080.5115.6630.129单侧1.4540.2750.0030.957累计后循环0.4020.5580.0040.950铃木分期39.9560.01423.4700.001术前卒中8.0520.0368.4640.004重建侧枝代偿---------------------0.5780.90126 表6.多元回归分析讨论不同特点与临床预后的关系。Table6Multivariateregressionanalysisofcorrelatedfactorsandclinicaloutcomes.特点Bp调整R2值模型F值模型p值模型0.1655.890.00028首发年龄0.0670.0006观察周期0.0470.077术前卒中-0.5410.001铃木分期-0.0030.964、讨论儿童烟雾病一旦发生脑梗或出血，将造成严重的神经功能障碍，因此有必要建立良好、稳定的侧枝循环以降低缺血和出血的风险。迄今为止，哪种手术治疗儿童烟雾病效果最好仍无定论，需要大样本、长随访期的数据来说明手术的疗效。本研究通过对115名接受脑硬膜动脉血管融通术治疗的儿童烟雾病患者进行10年以上的随访，96.5%的患者术后未再发脑卒中事件，证明EDAS可以有效的改善患儿的长期预后，降低再发卒中率，改善儿童患者神经功能状态。4.1烟雾病的病因[36]日本学者Takeuchi和Shimizu在1957年报道发现双侧颈内动脉发育不良[12]伴颅底出现异常增生的血管网现象，并在1969年发表文章称之为烟雾病。烟雾病病因尚不明确，目前研究发现，烟雾病的发病机制可能与免疫、细胞因子、内[23]皮祖细胞、平滑肌细胞、遗传与基因等作用相关。①免疫机制：Lin等指出血管27 壁IgG和S100A4表达的异常增高，引起血管内膜的增厚。②细胞因子作用：多项研究显示，烟雾病患者体内碱性成纤维细胞生长因子（BasicFibroblastGrowth[24]Factor,bFGF）、血管内皮细胞生长因子（VascularEndothelialCellGrowth[25]Factor,VEGF）、血小板衍生生长因子（PlateletDerivedGrowthFactor,PDGF）[26]水平有不同程度的增高，虽然无法直接阐述这些变化与烟雾病的相互关系，但许多因子对烟雾病的发生与进展似乎起着推波助澜的作用。③内皮祖细胞（EndothelialProgenitorCells,EPCs）作用：研究显示烟雾病患者外周血中[25]EPC数量高于健康对照组（非烟雾病的缺血性脑血管病患者外周血中EPCs数量[27-29]低于健康对照组），而VEGF、bFGF等对EPCs的分化、增值起促进作用，所以EPCs与烟雾病的形成可能密切相关。④遗传与基因作用：既往研究发现3p24-p26、8q23、17q25.3、6q25(D6S441)、以及RNF213（R4810K）等基因和位点变异可能与[30-34][35]烟雾病的发病相关。近期，Kang等发现烟雾病患者体内平滑肌细胞（SmoothMuscleCell,SPCs）基因的差异性表达，使血管内皮平滑肌细胞的增生，导致血管内膜纤维细胞增厚。这些研究的进展，为探索烟雾病的病因及发病机制提供了方向。4.2流行病学[37]自日本后，全球各地均有关烟雾病的报道。我国江苏省报道的患病率为十[38]万分之3.92，台湾地区报道的发病率为每年十万分之0.15，但是在中国缺少整[39]体的流行病学数据；韩国报道的整体患病率为十万分之16.1，比日本先前报道[40][40-42]的十万分之10.5更高。烟雾病在发病年龄上存在两个高峰期，日本报道的[39,43][1,37]是10-20岁和35-50岁，韩国是5-14岁和45-54岁，中国是5-9岁和35-39岁。关于家族史，上述地区报道均在10%-15%。此外，北美、欧洲、中东、以及亚洲其他地区，均有一些烟雾病的病例报道。本组患者，来自全国23个不同的省（直辖市、自治区），除2名少数名族，均为汉族，11.3%患者有家族史。从首次发病到接受手术治疗，平均观察期为2.82年，63.4%的患者观察期超过1年，近5年在我中心就诊的儿童烟雾病患者平均观28 察期为1.97年。分析发现，术前观察期与术前神经功能的差异之间无统计学意义(p=0.846)，对于一些患儿，症状较轻，发病频率低，未引起患儿和家长的重视，[101]未及时就诊，因病情进展，症状加重而就医，所以观察期长。PhiJH报道韩国123例儿童患者从首次发病到首次手术的平均时间约为2年（1988年-2006年之间），这比本组患者的平均观察期约短1年时间。这一数据说明：一方面，我国目前对这一疾病认识尚存在不足，部分医务人员对它的诊断和治疗存在盲区；另一方面，近年来医务人员水平的提升，以及相关文献的报道，越来越多的人对这一疾病更加了解，且随着核磁共振的普及、经颅多普勒超声（TCD）应用的普遍，对烟雾病的诊断提供的很大帮助。但是仍需要广大医务工作者的努力，在研究基础、治疗的同时，也要对先进的知识的进行科普与宣传。4.3儿童烟雾病特征儿童烟雾病与成人烟雾病相比，虽然在疾病的临床表现、诊断、治疗存在很多的相似点，但是同样也有很多的区别。儿童患者主要表现为缺血症状，而成人[50]患者出血型表现较多。4.3.1临床表现在本组115例患者中，术前只有6例（5%）患者有出血病史，1例患者术后出血。与成人烟雾病的较高比例的出血型表现相比，儿童烟雾病主要临床表现为脑灌注不足引起的缺血症状，约占80%，而出血型的表现很少，约占3%-10%左右。而成人烟雾病患者，出血型与缺血型之比约为1:1。比例的悬殊可能与烟雾病出血的机制相关。目前认为烟雾病出血主要因为与前脉络膜动脉（AnteriorChoroidalArtery,AchA）和后交通动脉（PosteriorCommunicatingArtery,PComA）的扩[44,45]张有关。正常情况下，正常的AchA和PComA为侧脑室附近的区域供血。但是在烟雾病患者中，因原本的供血动脉狭窄、闭塞，使得这些正常的AchA和PComA分支扩张、增加血流量，转化为侧支血管。当血流动力学改变时，这些异常扩张和脆弱的AchA[44,45]和PComA分支容易破裂，患者发生脑出血。这些侧枝血管是伴随疾病进展形成29 的，儿童患者病程短，所以在病程前期主要为缺血型表现，随着病情的进展，侧枝血管的形成，出血的比例也越来越高。也有报道指出，随着年龄的增加，烟雾[46,47]病出血型患者的比例呈上升的趋势。4.3.2诊断脑血管造影的表现是烟雾病诊断的“金标准”。对于成人患者，符合造影表现，并排除其他原因引起的脑血管继发性的烟雾状表现即可诊断。对于年龄较小的患者者（＜3-5岁），无法行脑血管造影，根据MRI/MRA的典型表现，亦可做出确切诊断。但是在评估自发代偿以及制定手术方案等方面，需要慎重考虑。对于单侧烟雾病的诊断，成人的标准为一侧血管病变符合诊断标准，但对侧血管存在轻度的狭窄，可做出单侧烟雾病诊断；但是对于儿童患者，对侧血管需完全正常，才能诊断单侧烟雾病。为保证数据可靠，本组患者均参考日本厚生省烟雾病诊断治疗标准，其中有[1][48]10例（8.7%）为单侧烟雾病。段和刘等人报道的中国烟雾病人群中单侧比例[49]相近（分别为9.8%和7.7%），Nagata等报道日本的比例为10.6%。本组数据与之相比近似。说明在儿童患者中，单侧烟雾病的发病比例与成人相似。4.3.3治疗烟雾病是脑血管慢性闭塞性疾病，病程前期形成的异常扩张的穿支动脉随着疾病的发展，会逐渐衰竭，使脑缺血加重，发生神经功能事件。目前尚无确切有[6,50,51]效的药物控制烟雾病的进展，但是在病情不稳定或卒中急性期，可以使用神经保护剂、血管扩张剂、以及抗血小板聚集等药物，防止发生更严重的神经功能损伤；对于缺血型的烟雾病患者，外科血管重建术可以改善脑血流量，有效降低[52-55]脑梗死发生的风险和短暂性脑缺血发作的频率；同样多项研究表明外科血管重[56,57]建术可降低出血型烟雾病患者再出血的风险。外科血管重建术包括直接、间接和联合重建术，大量研究表明，无论直接、间接还是联合重建术均能有效的改善脑血流动力学，降低发病频率，减少卒中和[7]再发卒中的风险，改善患者长期的临床预后。对于成人烟雾病患者术式选择，存30 在很多分歧，既往报道指出，间接血管重建术治疗效果相比直接吻合术并不太明[58]显，所以主要选择直接或联合血管重建术。但最近有研究表明，间接血管重建术治疗成人烟雾病与直接血管重建术收益相近，但手术风险明显降低，患者体验[59,60]优于直接血管重建术。对于儿童患者，认为直接与间接都能够有效改善预后[61,62][63]，因为儿童患者血管较细，直接术式挑战较大，所以多选择间接血管重建术。4.4儿童烟雾病治疗儿童患者，由于血管细，要求高，直接重建操作难度大，风险高，目前主要选取间接血管重建术。在本中心主要术式为脑硬膜动脉血管融通术。脑硬膜动脉[17]血管融通术是1981年首次报道用于儿童烟雾病的治疗，可根据缺血部位选择颞浅动脉顶支或额支作为供血动脉，当后循环出现病变，枕叶缺血时，选择枕动脉为供血动脉，在颅内形成一条带动脉腱膜条，向颅内代偿供血。EDAS手术操作相对简单、手术时间短、创伤相对小，可避免破坏自发形成的代偿血管，手术风险较低。4.4.1手术并发症[50,55,64-68]很多报道提到了烟雾病脑血管重建术后的并发症，围手术期并发症是[68]影响预后的重要因素。术后短暂性脑缺血发作和脑梗塞是我中心最常见的并发症，本研究中232次的EDAS术后，7例（3%）患者出现并发症，2例（0.86%）患者发生遗留神经功能障碍的脑梗塞，3例（1.3%）发生硬膜下或硬膜外血肿，未遗[50,55,62,64-76]留神经功能障碍。既往文献报道指出，术后缺血性脑卒中发生率为1.6%-16.0%，且0.9%-8.0%的围手术期缺血性脑卒中会出现永久性神经功能缺损，[77]且成人出现并发症风险高于儿童；0.7%-8.0%的患者术后会发生出血性脑卒中[64-67,68]，一项研究表明烟雾病术后发生硬膜外血肿的比例（4.8%）高于非烟雾病手[78]术（0.8%，p＜0.001）。与之相比，本组围术期脑卒中的发生率相对较低，且相比直接重建术，无过度灌注综合征的发生，说明EDAS治疗儿童烟雾病较为安全可靠。31 围手术期缺血性脑病的发作可由多种因素引起，但最重要的因素是患者的血[7]流动力学状况。铃木分期晚期的患者脑血流量（CerebralBloodFlow,CBF）较低，容易发生术中卒中。在术中，低血压、过高或过低的血二氧化碳分压都会影响术中脑灌注，增加围术期脑缺血脑生的风险；围术期血压过高、补液过多会增加脑出血的风险。本组2例脑梗塞患者均哭闹后发病，考虑过度换气使血二氧化碳分压下降，导致脑灌注减低，引起急性急性脑卒中。儿童患者，全身循环血流量少，脑血流动力学相比成人更不稳定，术后哭闹，会造成脑血流量降低，增加急性脑卒中的风险。3例出现血肿患者，考虑术区少量渗血引起，因血肿体积均较小（＜5ml），未予以特殊处理，恢复良好。在术中，适当的麻醉、维持适当的血压很重要，术后予以适度镇静，避免儿童患者哭闹引起恶性事件，因饥饿引起的哭闹可酌情予以少量进食。成人患者围术期，会有部分使用阿司匹林抗血小板聚集，降低急性脑梗塞的发生的可能，但是在儿童患者，不建议使用。4.4.2重建侧枝代偿本研究显示，97.4%的手术侧半球在EDAS术后可以获得效果显著的的新建侧枝代偿，其中80%代偿面积大于大脑中动脉供血区三分之一以上。既往文献报道，[54,55]EDAS术后可以得到明显的新建侧枝代偿。近期日本学者通过对行EDAS术的患者进行尸体解剖发现，术区大量肉眼可见的新生的网状动脉血管，向颅内提供稳[79][60]定的代偿供血。Park等发现随着时间的延长，重建血管形成的侧枝等级会逐步提高，所以术后复查DSA和MRA提示STA较术前增粗的均为效果显著的侧枝代偿。本组数据显示，重建血管等级与观察周期、术前铃木分期以及卒中相关，对于观察周期较短的患儿，提示病情进展较快，这类患儿脑血流储备差，脑缺血程度较重；术前铃木分期高，以及出现脑卒中的患者，也提示脑缺血程度也相对较重。这三类患者产生的侧枝循环较丰富，获得更好的代偿供血，改善脑血流储备，阻止临床症状的进展，降低再发卒中的风险。所以我们认为重建血管代偿等级主要与脑缺血程度相关，脑缺血重的患者，重建的侧枝代偿更好。32 [56,59,80-82]虽然多项研究显示年轻患者的血管重建潜力优于成人和老年人，但是在儿童组，患儿整体重建能力均较好，各年龄段侧枝代偿相似，所以重建血管代偿程度与年龄大小相关性无统计学意义。本研究发现部分患者，虽然铃木分期较高，术前也有脑梗塞，但是重建血管代偿等级没有更好。考虑术前发生脑梗塞面积较大，一方面重建血管因脑梗塞生长较差，另一方面，因为大面积梗塞后，大脑皮层代谢降低，虽然缺血较重，但是皮层对供血的需求量降低，故重建侧枝血管生长稍差。4.4.3术后长期疗效血管重建术的治疗目的主要是改善脑血流灌注，预防或降低再次发生卒中的风险。本组患者，18%在术前观察期发生不同程度的脑梗塞，5例（4.3%）患者在观察期发生脑出血。经过EDAS治疗后，年平均卒中率为0.33%，10年累计卒中率为3.5%，92%的患者没有、或轻度的神经功能障碍，独立生活。术后10年的mRS较术前的明显改善。据报道，无症状的烟雾病患者每年有3.2%发生脑卒中，37%[83][83-87]在没有手术治疗的情况下出现神经功能缺损；术后再发卒中率为5.8%-15%。本组患者术后卒中率明显低于其他研究报道的数据，且本组数据随访周期长、样本量大，说明EDAS可以有效的改善患儿的长期预后，降低再发卒中率，改善儿童患者神经功能状态。[16,92]脑梗塞是影响神经功能预后的重要因素。本研究通过单因素和多因素对症状恢复的程度分析，同样发现在儿童患者中，术前未发生卒中的神经功能恢复更好。而且我们也发现低铃木分期的患儿长期预后更好，这些患者脑缺血相对较轻，大脑神经功能较完善，所以预后更好。儿童神经系统仍处于发育阶段，及时的改善脑供血与灌注，可以为大脑的发育提供必要的营养。早期的手术治疗，可以预防和降低卒中风险，从而改善患者的预后及生存状态与生活质量。研究指出，对于发生过脑梗塞的患者，接受手术治疗可以明显降低再发脑梗塞的风险，而且神[55,62,69,83,88-90]经功能的恢复也明显好于未接受手术治疗的患者。此外，我们发现出现梗塞后，儿童患者遗留功能障碍的程度比成人要更低点，这可能与儿童患者大脑33 功能区的重塑性优于成人相关，所以我们建议已发生卒中的患者仍可行血管重建术，形成的侧枝代偿血管，可以促进儿童患者神经功能的恢复。本研究显示，重建血管的代偿程度与长期预后无明显相关。对于缺血程度较重、出现卒中的患者，虽然可以得到丰富的代偿，但是对于已经损伤的脑组织而言，因为神经细胞的不可再生性，恢复程度是有限的，所以重建血管代偿程度高的患者临床长期预后不一定更好。术前观察周期的长短虽然与重建侧枝代偿等级相关，但与长期预后相关性并无统计意义，观察期主要反应患者病情发展的快慢：观察期长的患者，病情大多较轻，术后恢复也较好；观察周期短的患者，因为及时接受治疗，获得良好的重建侧枝代偿，改善脑血流灌注，临床预后也较好。虽然观察期长短与预后相关性无统计学意义，但是22.3%患者在观察期发生脑卒中，造成不同神经功能障碍，影响临床预后。所以对于确诊烟雾病、有脑灌注不足和[7]脑缺血表现的患者，若无手术禁忌征，我们与其他学者的意见一致，建议尽早的接受手术治疗（或者密切随访，若发现影像学进展或症状加重，及时接受手术治疗），预防发生不可逆的神经系统损伤。此外，随着大脑持续的缺血，可能会形成自发的侧枝代偿，而这些自发的侧枝代偿血管供血有限，后期若仍需接受手术治疗的时候，可能会被破坏，增加术后急性缺血性脑卒中的风险。[69]既往研究表明，随着年龄的增加，患者预后更好。本研究发现低龄儿童的预后较差。入组患者中，5例手术时年龄小于3岁，19例首次发病年龄小于3岁，通过统计分析，年龄小于3岁的患者远期恢复较年龄大于3岁的患者稍差。一方面，我们发现儿童患者多有通过颅骨骨缝、前后囟门自发形成的颅外代偿。对于年龄较小、术前未行脑血管造影术检查的患者，无法清楚的观察是否已自发形成侧枝代偿，手术可能会破坏已经形成的颅内外侧枝代偿，使患者出现急性脑卒中，影响预后。另一方面，小于3岁的儿童患者术后更容易哭闹，增加围术期术后脑缺血发生的风险，影响预后。4.5局限性与展望本研究作为一项病例回顾性分析研究，虽然得到脑硬膜动脉血管融通术治疗34 儿童烟雾患者长期疗效是确切的，但是也存在一些不足的地方。第一，因为本中心90%以上的手术方式选择的是EDAS，所以在与其他术式对比时，样本量存在明显的差异，统计结果不具可比性。第二，有报道指出脑高级功能是影响患儿长期[91]预后因素之一，发病后，患儿的智商会有所下降，而血管重建术可改善患者智力的预后，本研究中，因为缺乏认知相关的资料，所以无法进行相关的研究。第三，在本组病例手术治疗期间，我们前后使用了PET-CT、SPECT、X-CT灌注以及MR灌注对患者的脑血流动力学进行检查，在整理分析数据时，无法制定出统一的标准来评判患者脑血流动力学受损情况，所以没有将此重要指标纳入研究序列。在后续的研究中，希望通过以下几个方面研究提高对烟雾病治疗的认识，以及影响烟雾病患者长期预后的影响因素。①以一个更长的周期的随访观察揭示EDAS治疗烟雾病患者的长期预后；②通过比较不同术式治疗儿童长期预后，以探讨更适合儿童烟雾病患者的治疗方式；③完善患者资料，从认知等脑高级功能方面，更加全面的认知烟雾病患者接受手术治疗的预后；④将脑血流灌注以及脑血流动力学参数纳入研究序列，探讨脑血流动力学与重建侧枝代偿等级和临床预后的关系。5、结论脑硬膜动脉血管融通术治疗儿童烟雾病安全，且长期预后好，可以有效降低再发卒中风险，改善患者神经功能状态。大脑缺血程度重的患者EDAS术后重建侧枝代偿范围更大，脑功能更加完善的患者长期的预后更好，术后重建侧枝代偿等级与患者长期预后程度不相关。年龄＜3岁的患者手术风险较高，预后较差。35 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附录本人简历：姓名：张勇性别：男民族：汉出生日期：1991-10籍贯：安徽省合肥市学习经历：2007年9月-2010年6月就读于安徽省庐江县汤池中学2010年9月-2015年6月就读于安徽医科大学临床医学（五年制本科）2013年12月-2014年12月安徽医科大学第一附属医院实习（轮转）2015年9月-今就读于安徽医科大学外科学-神经外科（硕士）2016年3月-今安徽医科大学解放军307临床学院神经外科发表论文：[1]YongZhang,Xiang-YangBao,LianDuan,etal.EncephaloduroarteriosynangiosisforPediatricMoyamoyaDisease:Long-termFollow-upof100CasesataSingleCenter[J].JNeurosurgPediatr（稿件已接受，未发表）[2]Xiang-YangBao,YongZhang,Qian-NanWang,LianDuan,etal.Long-termOutcomesAfterEncephaloduroarteriosynangiosisinAdultPatientswithMoyamoyaDiseasePresentingwithIschemia[J].WorldNeurosurg,2018Apr21:pii:S1878-8750(18)30794-0.doi:10.101649 致谢本课题的完成离不开我的导师段炼教授的认真指导，在课题的开题、资料收集与整理、数据分析及论文撰写等方面，给予了悉心指导和帮助。同时在生活中给予无微不至的关怀，在此对我的导师表示衷心的感谢。导师认真、勤奋的工作态度，实事求是、精益求精的科研精神，将会对我未来的工作和研究起到深远的影响。特别感谢我的指导带教老师暴向阳主治医师，在两年多的临床学习与科研工作中，毫无保留的传授我临床知识与经验，对本课题及论文的撰写提出了很多宝贵的意见，并在生活上给予我很大的帮助。同事感谢解放军第307医院神经外科杨伟中主任、李德生主任、韩聪老师、张正善老师、赵峰老师，以及我的师兄汪汇博士、刘志文博士、王倩楠博士，教与我许多宝贵的临床经验，给予了许多宝贵的意见，及时纠正研究过程中的不足，帮助我顺利完成该项研究。此外，本课题研究得到了神经外科一、而病区全体医护人员的大力支持与帮助，再次向他们表示衷心的感谢！感谢所有患者对我的信任，提供病例资源，配合课题研究！感谢我的父母，以及对我工作学习提供支持与帮助的朋友、同学！50 综述烟雾病的治疗与预后【摘要】烟雾病（MoyamoyaDisease）是非动脉硬化或炎性改变所致的，颈内动脉末端包括大脑中动脉和（或）大脑前动脉慢性、进行性狭窄或闭塞，并伴有脑底出现异常扩张的穿支动脉，因病理性血管网在脑血管造影时形似烟雾而得名。主要的治疗方法为外科血管重建术，本文就烟雾病治疗的研究进展做一综述。【关键词】烟雾病，血管重建术，临床预后烟雾病（MoyamoyaDisease）是非动脉硬化或炎性改变所致的，颈内动脉末端包括大脑中动脉和（或）大脑前动脉慢性、进行性狭窄或闭塞，并伴有脑底出[1,2]现异常扩张的穿支动脉，因病理性血管网在脑血管造影时形似烟雾而得名。虽然目前研究发现，烟雾病的发病可能与免疫、细胞因子、内皮祖细胞、平滑肌细[3-15]胞、遗传与基因等作用相关，但是具体的发病原因与机制尚不完全清楚。[2,16]对于有症状的烟雾病，血管重建术是预防发生卒中的有效手段。血管重建术将颈外动脉分支迁至颅内，通过自体的适应过程，迁至颅内的血管可与颈内动脉系统沟通，向脑组织供血，减轻脑缺血程度，可以有效的避免缺血性脑卒中的[17]发生。同样，也可以降低出血性脑卒中发生率。对有缺血性症状和血液动力学损害的成人烟雾病患者，有选择地进行血管重建手术可以使患者受益。但是对于无症状的或血流动力学稳定的患者，是否需要行手术治疗，目前没有统一的意见[17-21]。1、保守治疗对于血流动力学受损有症状的烟雾病患者，目前普遍选择外科手术治疗。保守治疗多用于无症状或血流动力学稳定的烟雾病患者。了解无症状烟雾病患者的51 自然病史是很重要的，因为即使症状不明显，病情本身也会发展，但是，关于无症状患者的信息很少。1.1保守治疗预后脑缺血症状，包括短暂性脑缺血发作和脑梗死，是儿童和成人烟雾病最常见的症状。一项较早期的研究指出，79%的儿童患者会反复的出现脑缺血症状，并且[22]会有智力下降，且3.7%（1/27）死亡。另一项研究报道称50%-90%的儿童因为[23][24]反复缺血而出现神经功能缺损。Hallemeier等报道，在保守治疗的、有缺血表现的成人烟雾病患者中，5年累积的卒中风险为82%。日本2007年的一项多中心调查结果显示，对34例无症状患者的保守观察了44个月，年卒中率为3.2%，[25]97.5%的患者临床预后令人满意（MRS评分≤2分）。Noh等报道缺血型烟雾病患[26]者年平均缺血型卒中的发生率为5.6%。[22,27,28]出血是烟雾病患者临床预后较差甚至死亡的重要原因之一。再出血部位[27]可能不同于以前的出血部位。根据Kobayashi等的报道，首次出血的死亡率为[21,29-31]7%，再次出血的死亡率为29%。且成人患者出血的发生比例高于儿童患者。[27,28,32,33]据报道，首次发生出血的患者，17%-61%会再次发生出血，成人患者年平均[27,34]再出血率为1.7%-7.1%。北美报道，缺血型脑卒中与出血型脑卒中的年平均发[34][35]生率分别是13.3%和1.7%。Cho等对241例单光子发射计算机体层摄影（SPECT）提示血流动力学稳定成人进行了83个月的随访，得到年平均卒中率为5.7%/人/年，5、10年累积卒中风险分别为17%和31%，其中出血组患者5、10年再出血风险分别为23%和34%，而缺血组患者5、10年再发缺血事件分别为13%和28%。这些研究也指出，女性、抽烟、家族史、甲状腺疾病、以及累及后循环的病变，都是影响再发卒中的危险因素。1.2药物治疗抗血小板药物是被推荐为治疗症状性动脉粥样硬化性颅内狭窄的主要药物，但是日本最新的烟雾病诊疗指南推荐烟雾病患者口服抗血小板药物（如阿司匹林、[2]氯吡格雷）治疗。指南提出，虽然缺乏足够的证据，但是抗血小板药物在治疗烟52 [36]雾病引起的脑梗塞时是有效的。在美国一项调查显示，55%的专家推荐无症状的烟雾病患者接受抗血小板药物治疗，31%被调查者同意使用阿司匹林。在另一项重点研究抗血小板治疗对脑卒中的预防作用大样本的队列研究显示，抗血小板治疗[37]不能预防缺血性脑梗死再发性脑梗死。研究者认为，烟雾病患者的缺血性损害[37]实质上不是栓塞性梗死，而是主要是动力性脑梗死。颈内动脉分叉处的烟雾状血管的病理改变并不是一种易发生血小板粘附的内皮损伤，所以，抗血小板药物对烟雾病患者的缺血性脑卒中的预防作用不大。2、外科血管重建术治疗外科血管重建术主要通过改善脑血流量（CerebralBloodFlow,CBF）和恢[2,16]复脑血流储备能力达到预防脑梗塞发生的目的。对于血管发生病变、有明显脑缺血和脑血流灌注减低、临床症状反复发作的患者，目前普遍接推荐血管重建术[2,16]。但是，因为病情的不同，不是所有患者都需要满足这些条件才适合手术。儿童相比成人病情进展更快，早期诊断，并在不可逆脑损伤发生之前进行干预，对[38]儿童取得良好的临床预后是非常重要的。外科血管重建术分为直接、间接和联合重建三大类。2.1直接血管重建术[39]自20世纪70年代以来直接血管重建术被广泛用于烟雾病的治疗，通常涉及颞浅动脉与大脑中动脉搭桥术。若术后供体和受体动脉吻合良好，可即刻改善[35]血流，故很多学者认为直接血管重建术是减少缺血事件最有效的方法。几项长期随访研究报告，直接血管重建术治疗成人烟雾病术后的卒中率为[35,40-44][40]0.0%-5.4%。也有报道称直接重建术可以减少70.7%的脑梗塞风险。直接重建术对儿童患者同样可以有效预防脑卒中的发生。几项报道显示，直接重建术治[44-46][44]疗儿童患者术后年平均卒中率的平均值为0.2%。Kuroda等在对患儿进行术后73个月的随访周期，没有发生脑卒中。当然，这种术式在应用过程中也存在一53 些问题。由于脑血流量突然增加，28%的患者会发生过度灌注综合征，尤其是术前[47-50]广泛缺血的患者。还有报道称，直接手术还可加速颈内动脉狭窄，从而导致额[51,52,53]叶梗死。此外，动脉搭桥术操作非常精细，对术者的要求较高，需要经过严[54]格的训练，尤其对于儿童患者，血管细，难度更大。2.2间接血管重建术间接血管重建术，有脑硬膜动脉血管融通术、脑颞肌贴敷术、脑硬膜动脉颞肌贴敷术等多种术式。主要目的将颈外动脉分支（常用颞浅动脉顶支）或带颈外动脉分支的组织（颞肌或带动脉腱膜条）置于缺血脑组织表面，在脑实质因缺血而分泌分泌的血管生长因子刺激下，会生长新的血管，产生侧枝循环向缺血区供[17][55]血。这类术式通常需要较短的手术时间，而且侵入性也较小。重要的是，间[56,57]接入路不需要临时阻断大脑中动脉分支，相比直接重建术，降低了手术风险。目前在儿童烟雾病治疗时应用较广泛。[58]新建侧枝循环需要时间的累积，一般认为需要3个月，才能发挥更好的作用。[59]Gonzalez等对行脑硬膜动脉血管融通术治疗的患者进行术后早期造影检查，在术后一周时，通过颈外动脉造影发现，虽然没有明显的新生血管显影，但是在上矢状窦有造影剂显影（术前血管造影中没有出现），说明在术后早期可能有新建的侧枝代偿表，但是在常规分辨率的全脑血管造影术下无法观显影。此外，他们在术后1个月和2个月的时候对患者进行造影均发现明显的侧枝代偿，说明间接血管重建术后，可以很早的建立侧枝循环，代偿供血。多项研究指出，成人患者进行间接重建术治疗后，术后每年有0%-14.3%的患[26,41-43,60,61]者发生脑卒中。几项间接血管重建术治疗儿童烟雾病的长期随访（＞52[43,62-64]个月）的平均的术后卒中率为1.6%。可见，间接血运重建术似乎在儿童烟雾[65]病患者中效果更好。此外，外科治疗的儿童烟雾病患者的社会适应能力也相当好。2.3联合血管重建术为提高手术的疗效，外科医生常将直接与间接重建术或者不同的间接血管重建术联合应用治疗烟雾病患者。常见的有：颞浅动脉-大脑中动脉吻合术联合脑-54 颞肌贴敷术、颞浅动脉-大脑中动脉吻合术联合脑-硬膜-动脉-颞肌血管融通术、脑-硬膜-动脉-血管融通术联合脑-颞肌贴敷术。联合重建术一方面，可以发挥直接术式可以立即改善脑血流和间接术式远期形成优秀侧枝的特点；另一方面，通过可以覆盖更大面积的脑组织，提供更多机会建立侧枝循环，降低再发卒中的风[66]险。目前应用也较广泛。同样联合重建术不能避免各自手术并发症的发生。Cho[35]等报道联合重建术后29.5%的患者术后出现过度灌注综合征。[67]Lee等通过长达12年的随访研究表明，联合血管重建术预防再发缺血性卒中较间接血管重建更有效，而且重建侧枝循环更好，远期疗效更显著。Cho等报道，联合重建术后患者临床症状持续改善，神经功能明显改善，并在术后6个月开始[35]趋于稳定，年平均出血率0.5%，梗塞率0.4%，术后5年无卒中生存率均为97.7%。[68]通过半定量的血流动力学分析,Cho等发现在联合重建术后：96.4%的大脑中动脉供血区症状改善，97.7%的大脑前动脉供血区症状改善；大脑中动脉供血区的基础灌注和脑血流储备与大脑前动脉供血区的基础灌注均改善；有大脑前动脉供血区症状的患者软脑膜代偿更好。表明大脑中动脉的搭桥可以改善大脑前动脉供血区的血供。2.4直接与间接比较对于烟雾病的治疗，术式多样，但是不同术式的利弊相差不大，且手术疗效主要与围手术期并发症相关，所以外科医生会考虑到并发症选择手术方式。所以对不同术式的选择，专家们也各抒己见。在韩国，儿童烟雾病患者主要行间接血[16]管重建术（97.7%）治疗，成人患者行直接和间接血管重建术的比例参半。Jeon[69]等指出，在成人烟雾病患者中，直接重建术相比间接重建术，在降低卒中的同[70]时，似乎也提供了更高的风险。Park等从侧支循环分级、侧支静脉计数以及症状改善等角度比较直接与间接血管重建术疗效，结果显示改良的脑硬膜动脉血管融通术（mEDAS）与颅内外动脉搭桥术（Extracranial-intracranialarterialbypass,EIAB）两种手术对成人症状性烟雾病患者均有确切疗效，但是综合手术收益与患者体验，作者更加更加青睐mEDAS，简单易操作、并发症风险较低，患者55 体验更佳。一项纳入33项研究，涉及4197例病例的比较研究，通过比较不同手术治疗的质量调整生命年，发现无论在成人还是儿童组，间接重建与联合重建的[71]效果之间没有显著差异，但两者效果均优于直接血管重建术。2.5围术期并发症很多报道提到了烟雾病脑血管重建术后的并发症，学者们认为围手术期并发[49][17,35,40,41,72]症是影响预后的重要因素。既往文献报道指出，术后缺血性脑卒中发生率为1.6%-16.0%，0.9%-8.0%的围手术期缺血性脑卒中会出现永久性神经功能缺损，且成人出现并发症风险高于儿童；0.7%-8.0%的患者术后会发生出血性脑卒中。一项研究表明烟雾病术后发生硬膜外血肿的比例（4.8%）高于非烟雾病手术（0.8%，[73]p＜0.001）。围手术期缺血性脑病的发作可由多种因素引起，但最重要的因素是患者的血流动力学状况。铃木分期晚期的患者脑血流量较低，容易发生术中卒中。在术中，适当的麻醉、维持适当的血压是很重要的，低血压、过高或过低的血二氧化碳分压都会影响术中脑灌注，增加围术期缺血型脑病发生的风险。因此，围术期与麻醉师沟通是非常重要的。成人患者围术期，会有部分使用阿司匹林抗血小板聚集，降低急性脑梗塞的发生的可能，但是在儿童患者，不建议使用。3、结语关于烟雾病治疗的研究，目前缺少前瞻性随机对照研究，但是手术是公认有效的治疗手段。随着对烟雾病患者个体化治疗与围术期的管理，患者围术期的并发症逐渐减少。虽然血管重建术可以改善相应缺血区的闹灌注，但是不同患者术后疗效也不尽相同，且目前关于疗效的研究多局限于回顾性分析，很少有如何提高患者预后的前瞻性研究。关于烟雾病病因与发病机制的研究，也取得一定的成果。从病因与发病机制的层次，研究影响预后的重要因素，并进行干预，是解决烟雾病问题重要环节。需要更多的研究来解开烟雾病之谜。56 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