综述有关恶性肿瘤时辰化疗生物学原理与探究进展

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1、综述有关恶性肿瘤时辰化疗生物学原理与探究进展　　摘要：周期性节律是生物界的普遍现象，以此为基础的时辰药理学研究正不断发展，其中时辰化疗是近年来研究的热点方向。本文综述了有关恶性肿瘤时辰化疗的生物学原理和研究进展。关键词：恶性肿瘤治疗周期性节律时辰化学治疗周期性节律是生物界的普遍现象。从细胞、动物到人，在不同水平以不同方式展现出一定的生物钟节奏。时辰生物学已经成为近年来生命科学研究的热点，《Science》杂志两次将此评为“可能改变人类对自然的认识，产生重大突破，从而带来巨大社会经济效益的研究领域。”而以此为基础的时辰药理学，将有助于

2、预测和验证药物的最佳给药时间和方式，为高效低毒的药物治疗，特别是恶性肿瘤的化疗提供依据。对时辰化疗的研究，近年来已经取得了一些进展。一、生物学基础5大多数动物的生活节奏均表现为大约24h的周期性，这种特点在许多微生物如脉孢菌、藻青菌中亦有体现。内生性节律支配着睡眠、活动、激素分泌，甚至细胞的增殖和新陈代谢。目前已经知道，哺乳动物至少有9个特异基因（per1、per2、per3、cry1、cry2、tim、clock、bmal1、ckI）参与调节细胞的昼夜活动，并进一步影响其他相关基因的转录和转录后过程。此类时辰基因的突变（例如：果蝇

3、中的per和小鼠中的clock），会导致睡眠-活动节律的严重紊乱，相应时间被延长或缩短，甚至完全抑制。对人类同卵和异卵双生子的研究也同样验证了时辰节律的遗传基础。近年来，随着调节基因在哺乳动物乃至人类的定位和克隆，发现物种间相关基因具有同源性（如人和鼠的per、clock），揭示了时辰节律基因控制的普遍性和相似性。光照与黑暗，作为昼夜节律的主要协同因子，两者的交替可以通过哺乳动物昼夜节律调控中枢——下丘脑基底部的视交叉上核（SCN），影响褪黑素的分泌，借以调节不同生理功能的节奏。光照也是一种正信号，可以通过激活per1、per2启动

4、昼夜节律调节系统，影响细胞的代谢与增殖。二、临床及临床前研究利用时辰原理给药，提高受体的耐受性（即降低药物的毒性），提高肿瘤组织的敏感性和药物抗瘤活性，是时辰药理学研究的目标。但受体耐受性节律、肿瘤本身节律和药物抗瘤活性节律三者之间并非总是同步。事实上，如果药物抗瘤活性降低，则耐受性提高将毫无意义。通过实验，已经对药物的时辰化应用有了一定了解。1.临床前研究1.1毒性5时辰化给药影响大约30种抗癌药物（包括细胞生长抑制剂和细胞因子）对鼠类的毒性。不同时辰给予亚致死剂量的药物，鼠类生存率变化达到甚至超过50%，即使改变给药途径和给药次

5、数，结果仍然重复。给药时间通常用光照后小时（hoursafterlightonset，HALO）表示。因为鼠类在黑暗期活动，在光照期休息，其“光照-黑暗”亦即“休息-活动”动物模型成为时辰药理学研究的参考模型。鼠类休息期（即光照期）的开始，在人类相当于21：00～24：00。研究显示：鼠类对铂类化合物的最佳毒性耐受性时间是在活动中期，吡柔比星（piraru-bicin，THP）大约是7HALO，米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）大约是15HALO，而长春新碱（vincristine，VCR）、长春碱（vinblastine

6、，VLB）、长春瑞宾（vinorel-bine，NVB）分别是在14、18、20HALO。1.2抗癌活性5在毒性最佳耐受期，一些药物也同时具有最佳抗癌活性，如：阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、氟尿苷（floxuridine，FUDR）、阿霉素（doxorubicin，ADM）、美法仑（melphalan，MEL）、顺铂（cisplatin，DDP）。有人在7～11HALO给予荷PO30胰腺癌鼠多西紫杉醇（docetaxel，DXL），其耐受性和抗癌效力得到了增强；

7、同样结果也见于7～11HALO给予伊立替康（irinotecan，CPT-11）治疗荷Glasgow骨肉瘤鼠，19～23HALO给予NVB治疗荷P388白血病鼠。大多数药物具有以上特点，提示可能存在某些共同机制，如特定血浆药代动力学〔低血浆达峰浓度（Cmax），同时高曲线下面积（AUC）〕、肿瘤或肿瘤周围组织的细胞增殖节律以及相关代谢酶活性的变化等。2.临床研究人体（包括健康人和肿瘤患者）进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞的比例随24h周期有超过50%的变化，通常低谷发生于午夜到凌晨，而高峰则在日间。同样，二氢嘧啶脱氢酶（di

8、hydropymidinedehydrogenase，DPD，一种5-FU代谢的限速酶）在人和鼠类中也呈现昼夜节律，从午夜到早10点其活性较其他时间提高40%以上。人和鼠类等动物众多的相似性，为临床使用高效低毒的给药方案提供了平台。对